性分化及二性畸形 江苏省生殖医学重点实验室 周作民

1. 性分化及二性畸形 江苏省生殖医学重点实验室 周作民

2. 男性和女性的机体差异： 1.性染色体：男－46,XY女－46,XX 2.性腺组织：男－睾丸　　　女－卵巢 3.内生殖管道：男－附睾、输精管、射精管、附性腺 女－输卵管、子宫、阴道 4.外生殖器形态：男－阴茎、阴囊 女－阴蒂、小阴唇、大阴唇 5. 第二性征

3. 性分化的过程： 1. 染色体性别确定，男性46,XY，女性46，XX 2. 性腺分化 3. 生殖管道及外生殖器分化

4. 正常性分化 一．染色体性别确定： 　　　　　　　　　　受精 23,X卵子＋23,Y精子──→46,XY合子─→男性 　　　　　　　　　　受精 23,X卵子＋23,X精子──→46,XX合子─→女性

5. 二、性腺分化 １．未分化性腺的发生：　 　 中肾嵴 间介中胚层→生肾索→尿生殖嵴 （第5周） 生殖腺嵴→原始性索 原始生殖细胞：特征：大圆形细胞，PAS反应阳性，第19-22天出现于卵黄囊壁背侧内胚层内，第25天开始迁移，第42天迁移至生殖腺。

8. ２．睾丸的发生：第7周开始分化 原始性索→曲精小管、直精小管、睾丸网 曲精小管内间充质细胞→支持细胞（Sertoli cell） 原始生殖细胞→精原细胞 曲精小管间的结缔组织→睾丸间质细胞（Leydig cell）（第8周出现）

9. 睾丸的下降： 第一阶段：第2个月，下降约10个体节；第3个月初，下降至腹股沟管上口，保持至28周。 第二阶段：7-8个月，少数在出生后下降至阴囊。如一周岁内睾丸不能下降至睾丸，则为隐睾。 隐睾的结果：精子发生障碍；睾丸肿瘤。

10. ３．卵巢的发生：比睾丸晚6-7周分化 ①原始性索退化 ②皮质索形成→原始卵泡 中央的原始生殖细胞→卵原细胞→初级卵母细胞 周围的间充质细胞→卵泡细胞

11. ４．性腺分化的调控： 性腺分化受到性染色体和常染色体上多种基因的调控，其中最主要的是位于Y染色体上的睾丸决定基因（testis determining factor, TDF）。

13. 1)调控睾丸发生的基因 ①H-Y抗原基因：1955年由Eichward和Silmser发现 支持点： a. 出现于雄性动物的细胞膜上，雌性没有 b. 仅在睾丸组织内发现H-Y抗原受体 c. 用H-Y抗体处理新生小鼠，睾丸细胞转变为类似于卵泡 　　的结构 d. 用H-Y抗原处理雌性胚胎性腺向睾丸方向分化 e. 人类46,XX男性患者H-Y抗原阳性 f. 47,XYY,，48,XYYY的患者H-Y抗原量增加

14. 不支持点： a. 抗原基因位于Y染色体长臂的近着丝粒处，与TDF　　位于短臂上的说法矛盾 b. 一些雄性白鼠和46,XY的男性有睾丸，但H-Y抗原 　阴性 c. 一些H-Y抗原阳性的46,XY患者表现为无性腺综合征

15. ②ZFY基因：1987年由Page等发现 特性：位于Y染色体短臂近着丝粒处，编码蛋白含有13个锌指结构，因此称为ZFY（Zinc finger of Y chromosome）。 支持点：由于ZFY表达蛋白可与DNA结合，因此认为 ZFY就是TDF。 不支持点：a. X染色体上发现了同源基因ZFX b. 一些46,XX的男性染色体中无ZFY

16. ③SRY基因：1990年由Sinclair自Y染色体短臂分离所得③SRY基因：1990年由Sinclair自Y染色体短臂分离所得 特点： a. 位于Yp1.1区域为单拷贝基因 b. 大小为21Kb，含6696bp的开放阅读框架 c. 编码蛋白含有由79个氨基酸组成的HMG框架，提示表达蛋白 　　可与DNA结合。 支持点： a. 位于Yp上与TDF的部位符合 b. 46,XY的女性有SRY的缺失或突变 c. 46,XX的男性有SRY的异位 d. 小鼠的Sry基因的表达时间与睾丸发生的时间一致 e. Sry转基因的雌性胚胎发育成雄鼠，证明了SRY就是TDF。

17. Y染色体上的SRY基因 有SRY: 原始生殖细胞精原细胞 原始性索细胞支持细胞，间质细胞 无SRY：原始生殖细胞卵原细胞 原始性索细胞卵泡细胞，卵泡膜细胞

18. 位于常染色体和X染色体上的睾丸发育相关基因位于常染色体和X染色体上的睾丸发育相关基因 • WT-1基因 • 定位于11q13 • 为一种转录因子 • 在胎儿的性腺原基和成年的Sertoli 细胞有表达 • 基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段 • 2. SF-1基因 • 定位于9q33 • 为类固醇生成因子-1 • 在胚胎的生殖嵴、类固醇激素生成细胞等有表达 • 基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如。

19. 3. SOX9基因 定位于17q24.3~25.1 睾丸中有表达 4. 9p24和10q26.1-ter 9p和10q缺失可引起性腺发育不全和两性畸形

20. 性反转综合征： 男性，46, XX ，Yp-Xp末端异位，SRY阳性；体征似克氏综合征。

21. 性反转综合征： 46, XY 女性，SRY基因突变（第113密码子发生突变）；女性外观，原发闭经，外生殖器幼稚，无阴毛、腋毛，乳房不发育，卵巢条索状。

22. 不支持点：a. 一些46,XY的女性SRY阳性 b. 一些46,XX的男性SRY阴性 46,XY 女性，SRY阳性的可能原因： a. SRY的点突变 b. SRY的下游基因或其它性别决定基因的丢失或突变，如 9p 10q上的部分基因丢失→性反转；17q24.25异位→睾丸　发育不良

23. 克氏综合征：47, XXY

24. 克氏综合征（先天性睾丸发育不全）： 表型男性，小阴茎，小睾丸，无精子；身材高大，皮肤细腻，体毛较少，无胡须，无喉结，乳房发育；雄激素低，LH高。

25. XYY综合征：47，XYY

26. XYY综合征： 身材高，智力正常或轻度低下，有性格或行为异常，性情暴躁，易冲动，常发生攻击性行为。

27. 2)调控卵巢发生的基因： 当无Y染色体时，未分化性腺分化为卵巢，但卵巢的发生同时受到X染色体上一些基因的调控，且需要两条X染色体均正常。 45,X→Turner’s综合征 Xp缺失→卵细胞萎缩，月经紊乱 Xq（13, 25, 26）缺失→卵巢退化

28. Turn’s 综合征： 45，X

29. Turn’s 综合征：体矮，蹼颈，后发际低，性腺发育不全，生殖器发育不全，原发闭经，外生殖器幼稚；乳距宽，乳头发育不良，无腋毛、阴毛；轻度智力低下。

31. XXX 综合征：47，XXX

32. XXX综合征（超雌综合征）： 外表一般正常，部分患者智力障碍和精神障碍，卵巢功能异常，间歇性闭经；体矮，肥胖，眼距宽等。

33. 二、生殖管道的分化 １．未分化期 人胚第6周时，男、女胚胎共有二套生殖管道 1)中肾管和中肾小管（Wolffianduct） 2)中肾旁管（Muller duct） 3)窦结节

34. 2. 男性生殖管道的发生 中肾旁管退化 窦结节退化 中肾小管附睾输出小管 中肾管附睾管，输精管

35. 3. 女性生殖管道发生 中肾管、中肾小管退化 中肾旁管： 上段、中段 输卵管 下段左、右融合子宫 窦结节阴道板阴道， 处女膜

37. 4．生殖管道分化的调控： 1）抗中肾旁管激素，又称抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone, AMH）或中肾旁管抑制因子（MIF）或中肾旁管抑制物质（MIS）： 特点：①睾丸支持细胞分泌 　　　②为糖蛋白，分子量145－235KD 　　　③基因编码蛋白含560个氨基酸 　　　④基因定位于19号染色体短臂末端（19p13.3） 　　　⑤通过AMH受体发挥作用 　　　⑥胚胎发育7－8周时开始分泌，持续至8－10周 1QA、

38. AMH功能：抑制苗勒氏管分化为输卵管、子宫和阴道上部。AMH功能：抑制苗勒氏管分化为输卵管、子宫和阴道上部。 证据：①AMH转基因雌鼠→苗勒氏管退化 　　　②作用呈浓度依赖 　　　③作用具有明确的部位局限 AMH↓或AMH受体缺乏→苗勒氏管持续综合征

39. 2）睾酮 特点：①由睾丸间质细胞分泌 　 ②睾酮分泌受到LH/hCG的刺激作用 　 ③作用通过雄激素受体发挥 　 ④胚胎第7－8周开始分泌，15－18­周达峰值，以后下 降，青春期出现第二高峰 功能：①刺激附睾、输精管和精囊腺的形成 　　　　雄激素合成↓或雄激素受体缺乏→男性生殖 　　　　管道缺如 　　　②第二性征出现

40. 三、外生殖器分化 • 未分化期: 第5周时开始形成 • （1）生殖结节：尿生殖膜头侧的隆起 • （2）尿生殖褶：尿生殖膜形成的内侧 • 纵行隆起 • （3）阴唇阴囊隆起：尿生殖膜形成的 • 外侧纵行隆起 • 至第10周时已可分辨性别。

41. 2. 男性外生殖器发生 生殖结节→阴茎龟头 左右尿生殖褶合并→尿道海绵体 左右阴唇阴囊隆起合并→阴囊

45. 3. 女性外生殖器发生： 生殖结节略增大→阴蒂 左右尿生殖褶→左右小阴唇 左右阴唇阴囊隆起→左右大阴唇

48. 外生殖器分化的调控： 5α－还原酶 睾酮────→双氢睾酮 双氢睾酮＋AR→外生殖器男性化 双氢睾酮缺乏（如5α－还原酶缺乏）或AR缺乏→外生殖器女性化

49. 二性畸形 定义：性分化过程中，如睾丸决定因子或其它起关键作用的有关基因、因子或激素发生改变或异常，使性分化方向发生改变或停留在某个中间阶段，出现介于正常男性和女性之间的表型特征，称两性畸形。 分类： 真两性畸形 二性畸形女性假两性畸形 假两性畸形 男性假两性畸形

50. 一．真二性畸形 １．特点： 1)机体内同时存有卵巢和睾丸 2)染色体为正常男性、正常女性或嵌合型 3)生殖管道和外生殖器往往为二性畸形 ２．病因： 1)纯合子性染色体镶嵌：两个细胞系起源于同一原始细胞。 2)非纯合子性染色体镶嵌：两个受精卵融合或两次受精形成。 3)SRY异位至X或常染色体上。 4)X连锁或常染色体基因突变，使具有SRY的功能。