1 / 24

Propilen glikol

Propilen glikol. Prof . d r. Mirjana Djukić Institut za toksikolo giju Farmaceutski fakulte u Beogradu mirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yu. Fizičko-hemijske osobine PG. Viskozna tečnost Bez boje Bez mirisa Higroskopna Nizak napon pare. C 3 H 8 O 2. Proizvodnja i primena PG.

lazaro
Télécharger la présentation

Propilen glikol

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Propilen glikol Prof. dr. Mirjana Djukić Institut za toksikologiju Farmaceutski fakulte u Beogradu mirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yu

  2. Fizičko-hemijske osobine PG • Viskozna tečnost • Bez boje • Bez mirisa • Higroskopna • Nizak napon pare C3H8O2

  3. Proizvodnja i primena PG • 1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 tona se koristi) • Antifriz (kao i etilen glikol) • U sredstvima za odleđivanje (kao i etilen glikol) • Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima i na sceni uopšte) i u vatrogasnoj službi • sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaža... • Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak: • U hrani • U cigaretama • U lekovima (kao rastvarač aktivnih principa u I.V. rastvorima) • U kozmetičkim preparatima (preko nekoliko stotina preparata, dug spisak)

  4. Toksikološki značaj • Opšta populacija je izložena riziku od trovanja PG • Industrijska-profsionalna trovanja (proizvodnja, servisiranje motora, ....) Dosadašnja istraživanja osporavaju pripisanu reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG, veoma je niske opšte toksičnosti !!!

  5. Put unošenja u organizam • Preko kože (kozmetički preparati) • Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...) • Humana ekspozicija samo hranom: • USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg) • Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan • i.v. putem (preko infuzija nekih lekova) • Inhalaciojom (zagrevanjem – pare, kao sprej – aerosol)

  6. Oralna ekspozicija • Kod bolesne dece dešavali su se letalni ishodi: posle ponovljene medikacije PG; CNS depresija i napadi • Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 mg/kg

  7. Dermalna ekspozicija PG Kozmetički preparati: kontaktni dermatitis (eritemi na mestu aplikacije) I kada se ingestijom unese kod osetljivih individua moguć je dermatitis Iritacioni potencijal je povećan pri dužoj upotrebi i u kombinaciji sa trietanolamin-stearatom, kozmetički emulgator

  8. Inhalaciona ekspozicija PG Komponenta scenske magle (pozorište, koncerti), (<2.1 mg/m3): bez klinički značajnih neželjenih efekata na funkciju pluća. • Sadržaj PG u sc.magli ne sme biti veći od 40 mg/m3. • Simptomi su: respiratorna iritacija (uporne kijavice i curenje sekreta iz nosa).

  9. Apsorbcija • Oralna ekspozicija: serum t1/2 : 1 do 4 h; max do 1 h • Rektalna apsorpbcija: serum t1/2 : • 2.8 ± 0.7 h (odrasli) • 2.6 ± 0.3 h (deca, 5–12 god) • 10.8–30.5 h (ispod 5 god) ADH ima 10 puta manje kod ove dece serum t1/2

  10. Distribucija Vd: • 0.52 L/kg kod ingestije • 0.77–0.79 L/kg rektalna administracija • 0.55–0.94 L/kg i.v. administracija Zaključak: distribuira se u kompartmentima koji imaju visok sadržaj vode (placenta i fetus). • Usled slabe konverzije do laktata (insuficijentan ALD) deca su delimično zaštićena od met-acidoze.

  11. D i L stereoizomeri PG • Sinteza PG rezultira dobijenjem dve hiralne molekule (odnos je 1:1), D i L stereoizomera, metabolišu se do D i L mlečne kiseline (različito t1/2). • D mlečna kiselina ispoljava toksični efekat (metabolička acidoza), jer se za raliku od L-laktata ne konvertuje u glukozu! • Postoje nedovoljni podaci o stereospecifičnosti enzima u PG metaboličkim putevima.

  12. Glavni metabolički put PG se oksidiše (alkohol dehidrogenaza) do laktaldehida, a zatim do laktata (mlečna kiselina) posredstvom aldehid dehidrogenaze. Laktat se dalje metaboliše do piruvata, CO2 i H2O. Laktat takođe doprinosi stvaranju glukoze preko glukoneogenskog puta. Laktat se preko fosfoenol piruvata, može prevesti u glukozu (detoksikacija) i deponovati kao glikogen. Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira metaboličkom acidozom (metabolički anjonski gap): [anjonski gap = (Na+) – (Cl- + ukupni CO2)] Serumski nivo mlečne kiseline od >180 mg/L odgovara an.gapu od [2.37mM], što rezultira toksičnošću.

  13. Drugi, alternativni metabolički put • Konverzija laktaldehida u metilglioksal (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra alternativnim putem metabolizma • D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i akumulira se u organizmu više od L-laktata (pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo katabolišućih enzima). • U uslovima povećanog nivoa ketona u urganizmu (diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je povišena i nastaje više D-laktata

  14. Da li se ostvari L- ili D-laktatemija, toksikološki je bez značaja, isto je.

  15. Treći, mogući metabolički put PG PG može biti fosforilisan....

  16. Zaključak o metabolizmu • Akutne toksične doze PG vode ka laktat acidozi. • Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje (detoksikacija) do glukoze. • D-laktat uglavnom ne podleže glukoneogenskom metaboličkom putu (kao L-laktat), te se akumulira nakon subakutnog/hroničnog doziranja, kada nastaje D-laktat acidoza. • Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo veći afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost, kao faktor ove supstratne specifičnosti)

  17. Terapija trovanja Tradicionalna terapija: • etanol • korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v. NaHCO3) Specificna terapija: • Inhibicija ADH (4-metil pirazol)

  18. Opšta toksičnost • PG ispoljava vrlo nisku opštu toksičnost. • CNS, hematološki, hiperosmotski i KV efekti se javljaju kod životinja i ljudi pri visokim dozama PG. • Životinje trovane PG uginjavaju od CNS depresije, narkoze i respiratornog prekida. • Za ljude je procenjeno da je letalna oralna doza >15 g/kg

  19. PG Oralna toksičnost Vrste LD50 (g/kg) Pacov 8–46 Miš 25–32 Zec 18–20 Pas 19 Zamorci 18–20 Ljudi >15 (preračunato)

  20. Mutagenost PG Nema podataka da je mutagen PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni: (modifkovan Ames test sa histidin-zavisnim Salmonella typhimurium sojevima: TA98, TA100, TA1535, and TA1537).

  21. Karcinogenost PG Nema podataka da je karcinogen (studije na Swiss miševima i pacovima: rezultati dobijeni nakon dugotrajnog, hroničnog tretmana PG – nema znaka pojave i rasta tumora, životni vek takođe nije smanjen)

  22. Opšti zaključak o toksičnosti PG Dosadašnj rezultati u humanimstudijama ne potvrđuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG. • Iako je t ½ kod beba i dece veća nego kod odraslih, briga o postanatalnoj razvojnoj toksičnosti je umanjena jer deca ispod 5 godina starosti imaju niske nivoe alkoholne dehidrogenaze. • Takođe, bebe od 15 meseci i mlađe, na intezivnoj nezi, koje su primale infuziju nisu pokazale simptome akutnog trovanja PG. • Humani metabolizam se 8–10 puta pre zasiti PG, nego kod životinja (brojne studije), što takođe ide u prilog neprimerene brige o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti PG.

  23. Rezultati eksperimenata na životinjama takođene potvrđuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG. • Oralne doze (najviše testirane doze) : • NOAEL > 10 g/kg/d u miševa, • NOAEL >1.6 g/kg/d u pacova, • NOAEL > 1.55 g/kg/d u zamorca, • NOAEL > 1.23 g/kg/d u zečeva • Ne postoji značajna razlika o opštoj toksičnosti između ljudi i životinja (izuzev kod mačaka). • Toksičnost se ispoljava pri veoma visokim dozama: LD50 8–46 g/kg u pacova, što odgovara >15 g/kg kod ljudi.

  24. Analitika PG • Gasna hromatografija - metoda izbora • Hemijska metoda - (K2Cr2O7) • Enzimska metoda

More Related