ANAFLAKSÄ°NÄ°N PATOGENEZÄ° VE TETÄ°KLEYÄ°CÄ°LERÄ°

1. ANAFLAKSİNİN PATOGENEZİ VE TETİKLEYİCİLERİ Prof.Dr.Sadık Demirsoy Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Allerji ve İmmunoloji Bilim Dalı

2. Tanım • Anaflaksi bazofil ve mast hücrelerinin degranülasyonu sonucu havayolu, solunum ve dolaşımın (ABC) birinde veya daha fazlasında belirgin fizyolojik bozukluğa yol açan şiddetli, sistemik, yaşamı tehdit eden reaksiyon diye tanımlanmaktadır (NIAID, FAAN, ACAAI, Epidemiology of Anaphylaxis Working Group Consensus)

3. Anaflaktoid reaksiyon terimi artık kullanılmamaktadır.

4. Tarihte ilk kez anaflaksi teriminin kullanılması Denizanası venomuna karşı 1902 yılında antitoksin geliştirmeye çalışan Portier ve Richet tekrarlanan venom uygulamalarında bazı köpeklerin beklenmedik şekilde gürültülü bir tablo ile ölmeleri üzerine bu tablonun o zamana kadar tanımlanmamış aşırı duyarlılık reaksiyonu olduğunu belirtmişler ve bu tabloya Latince korunmasızlık anlamında “anaflaksi” ismini vermişlerdir

5. PATOGENEZ

7. Anaflaksinin patogenezinde genellikle allerjene maruziyet sonucu sentezlenen spesifik IgE’nin mast ve bazofillerin üzerindeki yüksek affiniteli IgE reseptörlerine (FceRI) bağlanması, tekrar alınan allerjenlerle bu antikorların bağlanması hücre aktivasyonu ve mediatörlerin salınması ile rol oynar.

11. Nadiren IgE aracılıklı olmayan diğer immunolojik mekanizmalar anaflaksiye neden olur.

12. İmmun agregatlı anaflaksi kompleman sisteminin antijen-antikor kompleksi veya moleküler agregatlar tarafından aktive edilmesi ile oluşur. Bu tip anaflaksi protamin, dekstran, albumin ve IgA eksikliği olan hastalara gammaglobulin verilmesinden sonra gelişmektedir.

13. Tip III reaksiyon

14. IgG aracılıklı anaflaksiye yüksek molekül ağırlıklı demir dekstran veya infliksimab gibi monoklonal antikorların infüzyonu neden olabilir.

15. IgA eksikliği olan hastaların bir kısmında da IgE yapısında antiIgA antikorları anaflaksiye neden olur.

16. Sitotoksik anaflakside antijen hücre yüzeyine bağlanmıştır. Uygunsuz transfüzyonlar sırasında organizmada kompleman bağlayan antikorlar varsa oluşur. Bu tip reaksiyonlarda kompleman sistemi esas rolü oynar.

17. Kompleman aracılı anaflaksiye hemodiyaliz, aşırı sülfatla kontamine heparin, lipozomal ilaçlar ve polietilen glikoller neden olur.

19. Aspirin ve steroid olmayan antiinflamatuvarlar (NSAIDs) siklooksijenaz yolunu inhibe ederek anaflaksiye neden olurlar. Bazen arada çapraz reaksiyon varken, nadiren tek ilaç ile anaflaksi gelişebilir. Burada mekanizma tam olarak bilinmemektedir. İleri sürülen görüş mast hücresinin degranülasyonunu önleyen prostoglandin yapımının inhibe olmasına karşılık, mast ve bazofillerde degranülasyonu artıran lökotrien C’nin aşırı yapımının reaksiyonu başlattığıdır. Bosso. Et al. J Al Clin Immunol 88:830;1991

21. NO’nun ANAFLAKSİDE ROLÜ • Son yılların önemli gelişmelerinden biri de NO’nun ani allerjik reaksiyonlarda merkezi bir mediatör olduğunun gösterilmesidir.

22. Histamin ve diğer mediatörler indirekt olarak endoteliyal H1 reseptörlerini etkiliyerek vasküler permiabiliteye ve vasküler düz kaslarda gevşemeye neden oldukları gözlenmiştir. Başlangıçta bu mediatörün ne olduğu bilinmediği için endotelyum kökenli gevşetici faktör (EDRF) diye isimlendirilmiş. İlk kez 1988 yılında bunun NO olduğu ileri sürülmüştür. Furchgott RF. JAMA 276;1186:1996

23. NO arjininden nitrikoksit sentetaz enzimi (NOS) ile salgılanır. NOS’un bir izoformu olan cNOS endotel, miyokard, endokard, iskelet kası, plateletler ve nöral dokuda bulunur. cNOS sentezi anaflaksinin mediatörleri tarafından artırılır.

24. NO’nun etkisi anaflakside şizofreniktir. Bazen koruyucu, bazen de zarar verici olabilir.

25. Anaflakside NO’nun etkisi • Potansiyel zararlı etkisi Periferal vasküler yatakta vazodilatasyon Vasküler permiabilitenin artması • Potansiyel yararlı etkisi Bronkodilatasyon Koroner arterlerde vazodilatasyon Mast hücre degranülasyonunda azalma

26. Ancak bütün bu etkilerin toplamı dikkate alındığında sonuçta hastada hipotansiyon, intravasküler volümde azalma ve hemokonsantrasyonda artma görülür. Bu bulgu hayvan deneyilerinde de kanıtlanmıştır. Cotter C. Circulation 28:1358:2000

27. Bir tetikleyici birden fazla mekanizma ile anaflaksiye neden olabilmektedir. Örnek olarak radiopak media IgE’ye bağlı reaksiyonla immunolojik yoldan anaflaksiyi tetiklerken, direkt Mast hücre aktivasyonu ile de tetikleyebilir. • Ayrıca aşırı sülfat ile kontamine heparin hem kompleman sistemini aktive ederek, hem de faktör XII ve koagülasyon sistemini tutarak anaflaksiyi tetikleyebilir.

28. Dykewicz ve arkadaşları idiyopatik anaflaksisi olan iki hastanın otolog serum testlerinin pozitif olduğunu bulmuşlar, bunlarda IgE’ye karşı otoantikor olabileceğini ileri sürmüşler ve bunlara lökotrien antagonistlerinin yararlı olabileceğini söylemişlerdir. • Dykewicz MS. Et al. J Al Clin Immunology 103:553;1999.

29. Grammer ve arkadaşları idiyopatik anaflaksili hastalarda atak sırasında CD3+HLA-DR+ hücrelerinin arttığını saptamışlardır. T hücrelerinin anaflaksinin gelişmesinde rol oynayabilir. Grammer LC Allergy Asthma Immunol 2000:85;368.

30. Bir grup araştırmacı idiyopatik anaflaksili hastaların kodeinle yapılan deri testine atopiklerden daha şiddetli cevap verdiğini, dolayısı ile Mast hücresinin bu hastalarda degranülasyona daha duyarlı olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Tejedor MA, et al J Allergy Clin Immunol 105:5348;2000.

31. Mast hücre biyolojisinde yeni buluşlar anaflaksinin tanı ve tedavisinde yeni ufuklar getirecektir.

32. Anaflakside genetik faktörlerin rolü hakkında çok az araştırma vardır. Bu konudaki araştırmalar antijen ile duyarlanan insanların neden çok az kısmında tablonun geliştiğini, neden gelişen klinik tablonun değişik şiddette olduğunu açıklayabilecektir.

34. Anaflaksinin Tetikleyicileri

36. Anaflakside tetikleyiciler I. İmmunolojik mekanizmalar (IgE aracılıklı) Besinler (Yer fıstığı, fındık, midye balık, süt, yumurta, susam, besin katkı maddeleri) İlaçlar (betalaktam antibiyotikler, steroid olmayan antiinflamatuvarlar, biyolojik ajanlar) Venomlar, örneğin böcek sokmaları(Hymenoptera) Lateks Allerjen ekstraktları Seminal sıvı (prostat-spesifik antijen) Inhalantlar (at, kobay ve diğer hayvan deri döküntüleri, ot polenleri) Radiokontrast maddeler II. İmmunolojik mekanizmalar (IgE aracılıklı olmayan) Dekstran Infliksimab Radiokontrast media III.İmmunolojik olmayan mekanismalar Fiziksel faktörler (eksersiz, soğuk, sıcak, güneş ışını/UV ışını Etanol İlaçlar (opoidler) IV.Idiyopatik anaflaksi

38. Anaflaksinin tetikleyicileri

39. Besinler • Birçok ülkede en sık rastlanan anaflaksi tetikleyicileri yer ve ağaç fıstıkları, midye, balık, süt, yumurta ve susamdır. Ancak bu durum ülkeden ülkeye değişir. Kestane, pirinç, buğday ve nohut gibi besinler ön plana çıkabilir. • Herhangi bir besin anaflaksiyi tetikleyebilir. • Son zamanlarda quinoa, ejderha meyvesı gibi tropik meyvelerle karbonhidrat içeren kırmızı etlerin anaflaksiyi tetiklediği bildirilmiştir. • Besinsel tetikleyiciler gizlenmiş olabilir. Bu çapraz reaksiyon, besin katkı maddeleri, besin içine kontaminasyon (ev tozu akarları, anisakis simpleks gibi parazitler) ile olabilir.

40. Quinoa

41. Ejderha meyvesi

42. İlaçlar • İlaçlara bağlı anaflaksi genelikle orta ve ileri yaşlarda görülür. • Başta beta-laktam antibiyotikler olmak üzere antibiyotikler, aspirin ve ibuprofen olmak üzere steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar en sık rastlanan anaflaksi tetikleyicileridir. • Yeni tanımlanan tetikleyici loperamid • Aşırı kondrotin sülfatla kontamine heparin, folik asit gibi vitaminleri ve maddeleri içeren maddeler; bitkisel tedaviler yine anaflaksinin yeni gündemine • Medikal boyalar ve iyotlu kontrast maddeler • Anaflaksiyi tetikleyen biyolojik ajanlar içinde setuksimab, infliksimab, omalizumab gibi monoklonal antikorlar (mAbs) ve immunoterapide kullanılan allerjenler sayılabilir. • Aşılar içinde kullanılan yumurta, jelatin ve dekstran gibi maddeler aşıları tetikleyici yapabilir.

43. Venomlar • Venomlar anaflaksinin önemli tetikleycileridir. Bal ve yaban arısı ve ateş karıncalarının venomları buna örnek verilebilir. Kene, sivrisinek,tatarcık ağız salgıları da nadiren anaflaksiye neden olabilir.

44. Lateks • Sağlık malzemelerinden lateksin anaflaksiye neden olmasını önlemek için alınan tedbirler kısmen başarılı olmuştur. Halen lateks içeren eldiven, kondom, raket, emzik ve diğer malzemenin kullanılmasından sonra anaflaksi bildirilmektedir. • Muz, kivi, avakado, patates, domates ve papaya gibi lateks ile çapraz reaksiyon yapan besinler anaflaksiye neden olur.

45. Mesleksel allerjenler, seminal sıvı, nadiren hayvan deri döküntü ve ot polenlerinin inhalasyonu da anaflaksiye neden olmaktadır.

46. Mast ve bazofillerin immunolojik olmayan yollardan degranülasyonu anaflaksiye neden olmaktadır. Nedenler arasında soğuk hava veya suya, ısıya, güneş veya UV ışınına maruz kalma, eksersiz, radyokontrast materyal, etanol; opioidler, COX-1 inhibitörleri ve vankomisin gibi ilaçlar sayılabilir. • Eksersize bağlı anaflaksisi olan hastalarda besinler genellikle ortak tetikleyicidir.

47. İdiyopatik anaflaksi • İdiyopatik anaflaksi tanısı öyküden herhangi bir tetikleyici bulunamazsa, deri testleri negatifse ve serum spesifik IgE sevyeleri düşükse veya ölçülemiyorsa söz konusudur. • Bu tanı konulmadan önce gizli veya daha önce tanımlanmamış bir tetikleyici olup olmadığı araştırılmalıdır. Ayrıca hasta mastositozis ve klonal mast hücre bozuklukları yönünden değerlendirilmelidir.

48. Teşekkürler….