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  1. GLI INIBITORI DELL'AROMATASI: QUALI, QUANDO e PERCHE' Roma, 19 febbraio 2005 Nicoletta Zilembo Oncologia Medica 2 Istituto Nazionale Tumori Milano

  2. Sedi di produzione degli estrogeni Estrogeni (aromatasi) Gonadotropine (FSH + LH) Progesterone PREMENOPAUSA Ovaio Prolattina ormone della crescita Corticosteroidi Ipofisi POSTMENOPAUSA Surrenali Androgeni Estrogeni ACTH Progesterone Conversione periferica (aromatasi)

  3. COREGOLATORI RECETTORI E E Attivatori Repressori modificazioni conformazionali Dimero RE RE E E Legando Estrogeni o SERM ERE ER Promoter Gene DNA Estrogeni: Meccanismo d’Azione Osborne, JCO, 2000 Trascrizione - mRNA - proteine

  4. Tappe nella Ricerca della Terapia Endocrina OvariectomiaCastrazione radiologicaAndrogeniEstrogeni di sintesiProgestiniciIrradiazione ipofisariaSurrenectomiaIpofisectomia AntiestrogeniInibitori AromatasiLHRH agonistiAntiprogestiniciAntiestrogeni puri (SERDs) SERMs 3° BeatsonCourmellesUlrichHaddowEsherDouglasHugginsLuftColeGriffithsKlijnRomieuHowell Baselga 1896192219391944195119521953195319711973198219871993 2000

  5. GLI INIBITORI DELL'AROMATASI Aminoglutetimide NON selettivo Formestane Selettivo Selettivi & Potenti Exemestane Letrozolo Anastrozolo

  6. SELETTIVITÀ IN VITRO Estrogeni Glucocorticoidi Mineralcorticoidi

  7. STRUTTURA DEGLI INIBITORI DELL’ AROMATASI STRUTTURA STEROIDEA NON STEROIDEA MECCANISMO Tipo II Blocco P-450 Tipo I Blocco “suicida” Aminoglutetimide Anastrozolo Letrozolo Exemestane Formestane

  8. MECCANISMO D'AZIONE DEGLIINIBITORI DELL'AROMATASI Da Textbook of Breast Cancer, 1997 (mod) Inattivatori di Tipo I (steroidei). Si legano al substrato in modo "suicida" (formestane, exemestane) Androgeno Estrogeno Citocromo P450 Molecola Aromatasica Inibitori di Tipo II (non steroidei). Si legano al citocromo P450 in modo revesibile (aminoglutetimide,anastrozolo, letrozolo) NADP+ NADPH

  9. Inibizione dell'Aromatasi: incubazione di culture di fibroblasti di ca mammario umano Inibitori dell'Aromatasi Inattivatori dell'Aromatasi Attività aromatasica (% di controllo)

  10. ABBATTIMENTO DEGLI ESTROGENI CIRCOLANTI • L’inibizione dell’aromatasi riduce i livelli degli estrogeni circolanti • L’entità della riduzione può essere espressione del grado di attività • Differenze significative tra i diversi inibitori (?) STEROIDEI NON STEROIDEI ESTRONE (E1) ESTRADIOLO (E2) ESTRONE SOLFATO (E1S)

  11. E2 (pg/ml) 4-OHA 250 mg • Tutti gli Inibitori dell’Aromatasi • abbassano i livelli di E1, E2 ed • E1S • La risposta clinica NON è • correlata solamente alla • soppressione degli estrogeni sett.

  12. STATO RECETTORIALE ESTROGENI/PROGESTERONE (RE/RP) E RISPOSTA AGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Miller, Proceeding of the 2003 Gleneagles Conference Risposta Non Risposta RE alto 6 (43%) 8 RE scarso 0 (0%) 8 RP + 46 (88%) 6 RP - 4 (57%) 3

  13. Follow-up Mediano di 18 mesi Risposte Anastrozolo 1 mg (n = 511) (%) Tamoxifen 20 mg (n = 510) (%) RC 4.7 4.1 RP 24.3 22.9 RO (RC+RP) 29.0 27.1 SD > 6 m 28.2 24.9 SD < 6 m 3.1 2.4 CB (RC+RP+ SD > 6 m) 57.1 52.0 PD 39.7 45.7 Bonneterre, Cancer, 2001

  14. Bonneterre, Cancer, 2001

  15. Bonneterre, Cancer, 2001

  16. Bonneterre, Cancer, 2001

  17. Best Objective Tumor Responses Letrozole (n = 453) Tamoxifen (n = 454) No. of Patients % No. of Patients % OR (CR+PR) 137 30 92 20 0.0006 CR 34 8 13 3 PR 103 23 79 17 Clinical benefit CR+PR+NC > 24 wks 221 49 173 38 0.001 Progression of disease 200 44 250 55 Not assessable* 32 7 31 7 *Includes patients with blastic bone–only lesions who were assessable for progression of disease only and patients with incomplete or partial tumor assessments throughout study participation.

  18. P < 0.0001 Time to progression: for letrozole (n = 453), the median TTP was 41 weeks (9.4 months); for tamoxifen (n = 454), median TTP was 26 weeks (6.0 months). Weeks LTZ (n = 453) Weeks TAM (n = 454) Hazards Ratio 95% CI P Median TTP 41 26 0.70 0.60 -0.82 .0001 Median TTF 40 25 0.71 0.61 -0.82 .0001 Median duration overall response* 102 100 0.84 0.56 -1.26 .4 Median clinical benefit* 81 84 0.81 0.62 -1.07 .1 *Calculated from date of randomization.

  19. 0.04 NS Gli Studi di I Linea:Tollerabilità Anastrozolo e Letrozolo vs Tamoxifene Bonneterre, Cancer, 2001 Mouridsen, JCO, 2001 % % 6,.5 3,6 2,0 1,0

  20. EXEMESTANE TAMOXIFEN N° Paz. ITT (n=61), % Valutabili (n=56), % N° Paz. ITT (n=59), % Valutabili (n=57), % OR 25 41 45 10 17 18 RC 6 10 11 1 2 2 RP 19 31 34 9 15 16 NC<6m 2 3 4 9 15 16 NC>6m 10 16 18 15 25 26 CB 35 57 63 25 42 44 PD 19 31 34 23 39 40 NV 5 8 - 2 3 - MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCER Paridaens, Ann Oncol, 2003

  21. EXEMESTANE (61 paz.) TAMOXIFEN (59 paz.) N° con malattia dominante N° responders (%) N° con malattia dominante N° responders (%) Viscerale 32 11(34) 35 8(23) Osso 19 8(42) 19 2(11) Tessuti molli 10 6(60) 5 0(0) RE+ 51 23(45) 49 9(18) RE-, RPg+ 6 0(0) 5 1(20) RE/RPg nn 4 2(50) 5 0(0) MATURE RESULTS OF A RANDOMIZED PHASE II MULTICENTER STUDY OF EXEMESTANE VS TAMOXIFEN AS FIRST-LINE HORMONE THERAPY FOR POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH METASTATIC BREAST CANCER Paridaens, Ann Oncol, 2003

  22. First Line Hormonal Treatment for Metastatic Breast Cancer with Exemestane(E) or Tamoxifen(T) in Postmenopausal Patients – A Randomized Phase III Trial of EORTC Breast Group Paridaens, ASCO, 2004 382 paz E=190; T=192 % Risposte Obiettive PFS, HR:0.79 0.04 mesi

  23. Letrozole is More Effective Neoadjuvant Endocrine Therapy than Tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-Positive, Estrogen Receptor-Positive Primary Breast Cancer: Evidence from a Phase III Randomized Trial Ellis, JCO, 2001 RO (%) Nelle pazienti RE+/RPg+ - LTZ è più attivo di TAM - Un maggior numero di paz ha CH conservativa con LTZ (48 vs 36%) Se anche ErbB1 / 2 + le risposte sono : - 15/17 per LTZ (p=0.02) - 4/19 per TAM (ns) * * *significativo

  24. Studi di confronto tra Inibitori/Inattivatori della aromatasi vs Megestrolo Acetato Disegno dello studio:multicentrici internazionali di Fase III Criteri di eligibilità:paz. in postmenopausa con ca. mammario avanzato in progressione al tamoxifene Arimidex 1 mg Arimidex 10 mg R Megestrolo acetato160 mg Letrozole 0,5 mg Exemestane 25 mg R Letrozole 2,5 mg R Megestrolo acetato 160 mg Megestrolo acetato160 mg

  25. Gli Studi di II Linea: confronto verso il Megestrolo Acetato * * * * * * * * *significativo Buzdar, JCO, 2001

  26. EXEMESTANE aumenta significativamente la sopravvivenza globale (OS) Aromasin group (events/n = 100/366) 1.0 MA group (events/n = 130/403) 0.9 0.8 0.7 0.6 Probability 0.5 Aromasin group MA group 0.4  50% or more patients survived Median OS (wk)   123.4 0.3 Log-rank probability 0.2 P=0.039 0.1 Relative risk reduction rate 23% (P=0.046) 0 20 140 0 40 60 80 100 120 Weeks Kaufmann, Bajetta et al. J Clin Oncol. 2000 18(7):1399-1411.

  27. Exemestane n=65 (%) Anastrozolo n=65 (%) RE+/PgR+ (%) 94/72 94/62 Metastasi Viscerali Fegato Polmone > 3 sedi 41(63) 38(58) 19(29) 36(55) 36(55) 22(34) Valutabili (n=63) Valutabili (n=63) RC 2 1 RP 5 12 CB 24 (38) 29 (46) TTP mediano (m) 4 4.5 A Comparative Study of Exemestane vs Anastrozole in Post-Menopausal Breast Cancer Subjects with Visceral Disease Cameron, ASCO 2004

  28. CROSS-RESISTENZASTEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI Lonning, JCO, 2000 • 241 paz trattati con exemestane 25 mg dopoaminoglutetimide, anastrozolo, vorozolo o letrozolo • in PD dopo almeno 8 sett. di trattamento • recettori positivi

  29. CROSS-RESISTENZASTEROIDEI DOPO NON-STEROIDEI Lonning, JCO, 2000 % Sett.

  30. USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002 A B C No previous antiaromatase Exemestane 25 mg/d Letrozole or anastrozole Letrozole or anastrozole Previous exemestane Previous letrozole or anastrozole Exemestane 25 mg/d

  31. USO SEQUENZIALE DEGLI INIBITORI DELL'AROMATASI: EFFICACIA Bertelli et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002 E  L/A L/A  E Group An = 32 Group Bn = 10 Group Cn = 24* PR, n (%) 6 (18.7) 1 (10.0) 1 (4.2) SD 24 wks, n (%) 9 (28.1) 3 (30.0) 5 (20.8) Clinical Benefit, n (%) 15 (46.9) 4 (40.0) 6 (25.0) PD, n (%) 9 (28.1) 1 (10.0) 11 (45.8) E = exemestane; L = letrozole; A = anastrozole *Letrozole = 12 pts, anastrozole = 12 pts

  32. Il ruolo di exemestane nella terapia aromatasica sequenziale • Exemestane ha dimostrato efficacia in pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno avuto una progressione di malattia a seguito di trattamento con inibitori dell’aromatasi non steroidei • Pazienti trattate inizialmente con exemestane possono ottenere benefici clinici con un successivo trattamento con letrozolo o anastrozolo • La mancanza di resistenza crociata tra agenti antiaromatasici steroidei e non-steroidei sembra essere indipendente dalla sequenza con la quale vengono somministrati; la sequenza ottimale richiede ulteriori approfondimenti in sperimentazioni di confronto diretto. • Il favorevole profilo tossicologico di exemestane lo rende una interessante alternativa alla chemioterapia per quelle pazienti ricadute dopo precedenti terapie ormonali.

  33. Confronto tra Fulvestrant e Anastrozolo nel Carcinoma mammario avanzato A. Howell, JCO, 2002 (random, open) C.K. Osborne, JCO, 2002 (random, doppio cieco) • 222 paz F/ 229 paz A • > 97% TAM adiuvante • oppure 1° linea • > 73% ER e/o PgR + • Follow-up mediano: • 14.4 mesi • 206 paz F/ 194 paz A • > 95% TAM adiuvante • oppure 1° linea • > 85% ER e/o PgR + • Follow-up mediano: • 16.8 mesi OR: F 17.5%, A 17.5% CB: F 42.2%, A 36.1% OR: F 20.7%, A 15.7% CB: F 44.6%, A 45.0%

  34. Tempo alla Progressione 1,0 Median TTP: Fulvestrant 5,5 months Anastrozole 4,1 months 0,9 0,8 Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48 0,7 0,6 Proportion not progressed 0,5 0,4 Fulvestrant 250 mg 0,3 Anastrozole 1 mg 0,2 0,1 0,0 0 6 12 18 24 30 36 Time to progression (months) Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229-238

  35. ASCO Technology: Assessment on the Use of Aromatase Inhibitors As Adjuvant Therapy for Postmenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: Status Report 2004 Winer EP, JCO, 2005 The Panel believes that optimal adjuvant hormonal therapy for a postmenopausal woman with receptor-positive breast cancer includes an aromatase inhibitor as initial therapy or after treatment with tamoxifen. Women with breast cancer and their physicians must weigh the risks and benefits of all therapeutic options.

  36. Sequencing of Endocrine Therapy in Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Ingle, Clin Cancer Res, 2004

  37. Clinical and Endocrine Data for Goserelin plus Anastrozole as second-line Endocrine Therapy for Premenopausal Advanced Breast Cancer Forward, Br J Cancer, 2004 16 paz in PD dopo trattamento con G + TAM ( durata mediana della risposta parziale 52.5 mesi e della SD 23 mesi ) 14 paz con RE+ Goserelin: 3.6 mg ogni 28 gg Anastrozolo: 1 mg/die E2 (pmol/l) G+TAM G+ANA mesi Risposta N.paz RP 1 SD 11 PD 4 Durata mediana CB 17 mesi (range 6-47)

  38. CONCLUSIONI: dalla Target Therapy alla Taylored Therapy • Gli Inibitori dell'Aromatasi sono farmaci di scelta • nella malattia avanzata in postmenopausa; il loro impiego • in premenopausa rimane da studiare • La sequenza e la scelta dei diversi Inibitori è condizionata: • a) dalla struttura chimica (IA-S; IA-NS) • b) dal precedente trattamento (anche adiuvante) • Il TAM rimane un farmaco importante ma il suo uso • sarà più selettivo • I risultati degli studi biologici saranno utili ad individuare • variabili con significato prognostico/predittivo per • la scelta di una terapia sempre più personalizzata