第十章 利尿药及合成降血糖药物

1. 第十章　利尿药及合成降血糖药物 Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs

2. 第一节 口服降血糖药物 Hypoglycemic Drugs

3. 惊人数字 • 20年前，世界上糖尿病的发病率仅为1%，而去年的发病率就上升8%~10% • 目前，中国大陆的糖尿病患者已有2500万名，而且每年以1%速度增长，每年消耗的社会资源约500亿元人民币 • 糖尿病最可怕的是并发症，在中国合并高血压者多达1200万，脑卒中者500万，冠心病者600万，双目失明者45万，尿毒症者50万，预防糖尿病形势严峻

4. 糖尿病自我测试 • 想想你的一天中会频繁上厕所吗？ • 想想你的一天中会不停的喝水吗？ • 想想你的一天中会总感觉饥饿吗？ • 最近有感觉体重下降吗？ • 最近是不是总感觉疲劳？ • 有过这样的经历吗？上课时，身上突然瘙痒，只能忍着，巨痛苦？ • 视力有轻微的下降？ • 你的父母，爷爷奶奶得过糖尿病吗？

5. 糖尿病 • 由于不同原因引起胰岛素分泌不足或作用↓,导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现 • 并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。 • 类型：Ⅰ型：胰岛素依赖型糖尿病 （胰岛素） Ⅱ型：非胰岛素依赖型糖尿病（降糖药）

6. 分类（掌握） 促胰岛素分泌剂:磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物:双胍类 胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖药物:α-葡萄糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物

7. 甲苯磺丁脲Tolbutamide • 化学名： 4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺

8. 理化性质： 1、酸性（磺酰脲结构），可溶于NaoH 2、水解（脲）

9. 制备

10. 应用 • 与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，刺激胰岛β细胞释放胰岛素 • 用于治疗胰岛功能尚存轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人

11. 代谢 • 口服吸收迅速，T1/2=6h,短效磺酰脲类降糖药 • 与血浆蛋白结合，在肝脏降解氧化

12. 磺酰脲类降糖药 • 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、 妥拉磺脲 • 第二代：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特 • 第三代：格列美脲 基本结构： 联合用药注意：蛋白结合力强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白结合部位，互相导致药物浓度提高

13. 作用机制 • 刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除 • 改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合 • 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生

14. 格列本脲Glibenclamide(优降糖) • 第Ⅱ代磺酰脲类口服降糖药 • 强效降糖药，用于中重度Ⅱ型

15. 水解

16. 制备

17. 代谢 与第一代不同：脂环的氧化羟基化

18. 格列美脲 • 80年代德国研制出的新一代磺酰脲类口服降糖药 • 特别适用于对其他磺酰脲类失效的患者 • 降糖效果与格列本脲相似,用量小更安全

19. 盐酸二甲双胍 • 化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐 • 性质:具有高于一般脂肪胺的强碱性,PKa值为12.4 • 水溶液加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟内溶液呈红色

20. 制备

21. 代谢 • 吸收快,半衰期短(1.5~2.8小时),很少在肝脏代谢,也不与血浆蛋白结合,几乎全部以原形由尿排出.因此肾功能损伤者禁用,老年人慎用.

22. 作用机制及应用

23. 那格列奈(nateglinide) 化学名：（-）N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸

24. 作用机理

25. 合成

26. 同型药物

27. 马来酸罗格列酮 5 4 化学名：5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐 2 1

28. 代谢

29. 应用 • 胰岛素增敏剂，适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的2型糖尿病患者

30. 文迪雅使用范围自1999年上市以来，全球使用文迪雅的约有600万人，其中，美国就有100万人；2006年在美国的销售额达到220亿美元，处方量为1300万张。

31. 糖尿病药物文迪雅因安全性被美药品目录去除 • 新华网华盛顿12月6日电 美国两家药品管理公司6日宣布，基于对Ⅱ型糖尿病药物文迪雅的安全性考虑，将把这种药物从两家公司的药品目录中去除。 • 　　此前，曾有研究发现，文迪雅能引发较高的心血管疾病风险，美国食品和药物管理局随后对这种药物的安全性进行了评估，并要求生产商在说明书中增加黑框警示内容。 • 尽管美药管局认为，迄今收集的不良反应数据并非是决定性的，但两家美国主要的药品管理公司认为，他们基于对患者利益的整体考虑，决定将文迪雅从其药品目录中删除。 • 　　此外，美国科学家在新一期《自然医学》杂志上介绍说，他们在动物实验中发现，长期服用这种药物易引发骨质疏松。研究人员建议，对于长期服用文迪雅的患者而言，必须考虑如何平衡骨质疏松这一副作用；而对于那些已经面临骨质疏松风险的糖尿病患者，则应选择其他糖尿病药物。 • 1999年面世的文迪雅是一种胰岛素增敏剂，适用于治疗Ⅱ型糖尿病。这种药物是欧洲最大的制药公司葛兰素史克旗下的畅销药物，2006年全球销售额达到32亿美元。面对近来针对文迪雅安全性的质疑，葛兰素史克公司一直认为文迪雅是安全的，而且对患者而言“利大于弊”。

32. α-葡萄糖苷酶抑制剂 • 可在肠道小肠上皮刷状缘竞争性抑制葡糖苷酶，降低多糖和蔗糖分解生成葡糖的速度并延缓葡糖吸收，可降低餐后血糖浓度 • 阿卡波糖（拜糖平）、米格列醇、伏格列波糖（倍欣）

33. 第二节　利尿药 Diuretics

34. 尿的生成过程 • 肾小球滤过 • 肾小管和集合管再吸收 • 肾小管和集合管分泌

35. 利尿药的作用原理

36. 应用 • 用于心肝肾等疾患引起的水肿或腹水 • 高血压的辅助治疗药

37. 利尿药作用部位

38. 利尿药分类（掌握） • 高效利尿药：呋塞米 • 中效利尿药：氢氯噻嗪 • 低效利尿药：碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺 保钾利尿药：螺内酯氨苯蝶啶

39. 呋噻米 Furosemide速尿 化学名：2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸

40. 发现

41. 1953年发现噻二唑类衍生物乙酰唑胺,为碳酸酐酶抑制剂,并用于临床1953年发现噻二唑类衍生物乙酰唑胺,为碳酸酐酶抑制剂,并用于临床

43. 鉴别反应 • 钠盐+硫酸铜试液 铜盐↓ 醇溶液加对二甲氨基苯甲醛后显红色 • 水解后 重氮化偶合

44. 作用机理 • 作用在肾脏髓质升支部位 • 对Na+Cl-有很强的抑制重吸收的作用，

45. 作用特点 • 作用强，起效快，但作用T短。 • Furosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍 • 作用时间则较短为6~8h • 还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用

46. 临床应用 • 能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿

47. 体内代谢 • Furosemide大多以原形排泄 • 仅有少量的代谢物，多发生在呋喃环上

48. 不良反应 • 体液和电解质的失衡 • 高尿酸症 • 胃肠道反应

49. 依他尼酸　 • Etacrynic Acid 利尿酸

50. 发现 • 考虑到某些化合物可与酶系统中的巯基结合，抑制肾小管对Na+的再吸收从而达到利尿作用 • 设计出对位不饱和酮取代的苯氧乙酸类化合物，具有较强的利尿作用