Principios Generales de Toxicolog a

1. Principios Generales de Toxicolog�a

2. Toxicolog�a General Conceptos: Toxicolog�a Toxicometr�a Toxicocin�tica Toxicodin�mica

3. Toxicolog�a: Etimolog�a: toxikon, griego significa �vida de amor�. Ciencia dedicada al estudio de los efectos adversos de agentes f�sicos o qu�micos en seres vivos. Estudia los mecanismos de producci�n de tales alteraciones y los medios para contrarrestarla, as� como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes. T�xico: Tiene sus ra�ces tanto en lat�n como en griego y significa flecha. Agente f�sico o sustancia qu�mica que puede producir alg�n efecto nocivo sobre un ser vivo, alterando los equilibrios vitales. De acuerdo al concepto de t�xico, no hay sustancias at�xicas. Poner ejemplos del agua en exceso, del ox�geno, de la glucosa. Recordar el efecto Pasteur en las conservas. Hacer diferenciaci�n entre conceptos t�xicos y veneno. De acuerdo al concepto de t�xico, no hay sustancias at�xicas. Poner ejemplos del agua en exceso, del ox�geno, de la glucosa. Recordar el efecto Pasteur en las conservas. Hacer diferenciaci�n entre conceptos t�xicos y veneno.

4. Paracelso. 1491-1541. Todas las sustancias son t�xicas, s�lo la dosis determina si es t�xica o no.

9. Clasificaci�n de los agentes t�xicos

10. Clasificaci�n de los agentes t�xicos

11. Acci�n local o por contacto: Ejercen instant�neamente su efecto sobre piel, mucosas, �rbol respiratorio etc. Destruyen la arquitectura celular. Ejs.: �cidos, alcalis, �xidos n�tricos y sulf�ricos, disolventes org�nicos como �ter, cloroformo, CCl4. Clasificaci�n de los agentes t�xicos

14. Toxicidad sist�mica: El producto penetra al organismo y se desplaza hasta el/los sitios de acci�n. Toxicocin�tica. Experimenta la mol�cula transformaciones metab�licas. Clasificaci�n de los agentes t�xicos

15. Medicamentos. Productos cosm�ticos e higiene personal. Clasificaci�n de los agentes t�xicos

16. Sustancias de abuso. Alimentos y/o bebidas.

17. Animales ponzo�osos y plantas t�xicas. Productos de uso dom�stico o general. Clasificaci�n de los agentes t�xicos

18. Contaminaci�n ambiental Plaguicidas. Clasificaci�n de los agentes t�xicos

19. Clasificaci�n de las intoxicacionesSeg�n el tipo del exposici�n Aguda: aparici�n de un cuadro cl�nico patol�gico dentro de las primeras 24 hrs. despu�s del contacto con un agente. Cr�nica: es la consecuente por repetidas exposiciones (recidivantes). Suele presentar cuadros cl�nicos difusos, pocos claros. Agudas sobre cr�nicas: exposici�n aguda sobre una base de exposici�n cr�nica al mismo agente. Desconocidas Las cr�nicas es el coco de los m�dicos; muchas veces permanece subcl�nicos, latentes, y por cualquier causa se manifiesta, sea por enfermedad o movilizaci�n del t�xico de lugares de dep�sito. Ver posibilidad de poner gr�fica. Las cr�nicas es el coco de los m�dicos; muchas veces permanece subcl�nicos, latentes, y por cualquier causa se manifiesta, sea por enfermedad o movilizaci�n del t�xico de lugares de dep�sito. Ver posibilidad de poner gr�fica.

20. TOXICOMETR�A Disciplina encargada de cuantificar los efectos t�xicos de los compuestos qu�micos: Dosis �nica Dosis repetidas

33. Toxicidad aguda de algunas sustancias representativas (Tomado de Klaassen et al, 1986) SUSTANCIA QU�MICA DL50 (mg/Kg)* Alcohol et�lico 10,000 Cloruro de sodio 4,000 Sulfato ferroso 1,500 Sulfato de morfina 900 Sal s�dica del fenobarbital 150 Picrotoxina 5 Sulfato de estricnina 2 Nicotina 1 d-tubocurarina 0.5 Hemicolinium-3 0.2 Tetrodotoxina 0.10 Dioxina (TCDD) 0.001 Toxina botulinica 0.00001 * Dosis letal media, la cual produce la muerte en el 50% de los animales experimentados, expresado como mg del compuesto por Kg de peso del animal.

40. Toxicocin�tica. Definici�n Es el estudio del curso temporal del xenobi�tico desde que se absorbe, hasta que se elimina.

42. Toxicocin�tica

43. 1.- Exposici�n Manera c�mo el organismo se pone en contacto con los t�xicos. Inhalatoria Digestiva Cut�nea Placentaria Leche materna V�a parenteral

44. Fen�menos de la exposici�n Accidental Acciones voluntarias

48. SOx, NOx, Pb, F, Plaguicidas, Agua. Pintores, poceros, mineros, plomeros, horneros, qu�micos, farmac�uticos (hacer historia de visita a la planta) SOx, NOx, Pb, F, Plaguicidas, Agua. Pintores, poceros, mineros, plomeros, horneros, qu�micos, farmac�uticos (hacer historia de visita a la planta)

52. 2.- Absorci�n Es el ingreso del xenobi�tico en la sangre, atravesando las distintas barreras biol�gicas. Condiciones que exige una membrana biol�gica para permitir el paso: Peque�o radio at�mico o molecular. Alto coeficiente de partici�n l�pido/agua de la forma no ionizada. Paso de la forma no ionizada.

54. Grado de ionizaci�n Ecuaci�n de Henderson Hasselbach pKa � pH= log FNI / FI (para �cidos) pKa � pH= log FI / FNI (para bases) FNI: forma no ionizada FI: forma ionizada

56. Liposolubilidad Depende del coeficiente de partici�n (l�pido/agua) K=B/A

59. Mecanismos de transporte Difusi�n pasiva: a favor de gradiente de concentraci�n. Filtraci�n por los poros de a membrana. Transporte activo. Endocitosis

61. Difusi�n pasiva Es el mecanismo de transporte m�s importante en la absorci�n de los t�xicos. La velocidad de difusi�n se basa en la ley de Fick: V = Kd A(C1-C2)/d Hablar de la membrana de los pulmones que Hablar de las diferencias entre membranas de est�mago e intestino Hablar de la membrana de los pulmones que Hablar de las diferencias entre membranas de est�mago e intestino

62. Filtraci�n A trav�s de los poros acuosos o canales de peque�o tama�o. Pueden pasar de modo pasivo los compuestos hidr�filos, iones y electr�litos.(PM menor 100)

63. Difusi�n facilitada

64. Transporte activo

65. Endocitosis

66. Absorci�n inhalatoria Absorci�n respiratoria: R�pida y completa Factores: gran tama�o de la superficie alveolar, rica red vascular y corta distancia (1-1.5 micra).

67. Principios de toxicidad por v�a respiratoria (cont.) Suelen ser muy agudas y graves. Al no pasar el t�xico por el h�gado, los mecanismos de defensa y metabolizaci�n no son eficaces. No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorci�n. La toxicidad depender� de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

69. Absorci�n cut�nea Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayor�a de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorci�n seg�n regi�n anat�mica.

70. Absorci�n cut�nea T�xicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicaci�n aguda: Organofosforados Anilinas Derivados halogenados de los hidrocarburos. Derivados nitrados del benceno Sales de talio

71. Absorci�n gastrointestinal Ruta m�s frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas. Diversos compartimentos con particulares caracter�sticas histol�gicas, bioqu�micas y f�sico � qu�micas. El lugar de absorci�n m�s importante es el est�mago e intestino delgado. Gran superficie por el n�mero de microvellosidades (120 m2).

72. Factores f�sico - qu�micos pH del medio pK de la droga

73. Velocidad de absorci�n en el I.D Velocidad de evacuaci�n g�strica. Peristaltismo intestinal. Concentraci�n, rapidez de disoluci�n, coeficiente de partici�n (liposolubilidad). Presencia de alimentos. Hablar de que casi todos los alimentos desfavorecen el vaciamiento g�strico y retardan la absorci�n de drogas, pero en la griseofulvina se absorbe cuando hay medio graso Hablar de que casi todos los alimentos desfavorecen el vaciamiento g�strico y retardan la absorci�n de drogas, pero en la griseofulvina se absorbe cuando hay medio graso

74. 3.- Distribuci�n Se distribuyen a �rganos y tejidos (blanco) Muchas se unen a la alb�mina y otras, las liposolubles se unen a las alfa � beta lipoprote�nas.(almacenamiento plasm�tico). S�lo la fracci�n libre se une a los receptores. La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre. Tambi�n influye el coeficiente de partici�n L/A. El paso de las sustancias hidrosolubles depende del gradiente de concentraci�n y tama�o de la mol�cula. En resumen, la salida de las drogas del torrente sangu�neo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregaci�n ( uni�n a macromol�culas proteicas la reduce). Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del t�xico al tejido: pues el pH, s�lo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los �rganos. Decir tambi�n que la estructura histol�gica cerebral reduce dr�sticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tama�o, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua. OJO: BUSCAR COMPARACIONES ENTRE COEF DE PARTICI�N DE LOS BARBIT�RICOS. TIOPENTAL Y PENTOBARBITAL TIENEN IGUAL POTENCIA HIPNOTICA, PERO EL PRIMERO TIENE MAYOR C.P. En resumen, la salida de las drogas del torrente sangu�neo a los tejidos depende de: su lipo/hidrosolubilidad, peso molecular y estado de agregaci�n ( uni�n a macromol�culas proteicas la reduce). Preguntar que otra propiedad sigue rigiendo y determina en la entrada del t�xico al tejido: pues el pH, s�lo las sustancias no ionizadas a pH de 7.4 tienen acceso a los �rganos. Decir tambi�n que la estructura histol�gica cerebral reduce dr�sticamente la entrada de sustancias hidrosol. De cualquier tama�o, a diferencia de las renales que tienen considerable permeabilidad al agua. OJO: BUSCAR COMPARACIONES ENTRE COEF DE PARTICI�N DE LOS BARBIT�RICOS. TIOPENTAL Y PENTOBARBITAL TIENEN IGUAL POTENCIA HIPNOTICA, PERO EL PRIMERO TIENE MAYOR C.P.

75. Acumulaci�n selectiva de los t�xicos

79. 4.- Biotransformaci�n Transformaci�n de los xenobi�ticos en el organismo, resultando en otro(s) productos. El objetivo es transformar los compuestos en m�s polares, lo cual facilitar�a su eliminaci�n. Se puede llevar en varios �rganos: piel, intestino, ri��n, pulm�n, h�gado. Biotransformaci�n mediante mecanismos enzim�ticos localizados especialmente en lo microsomas hep�ticos, con la importante participaci�n de los citocromos.

80. Biotransformaci�n

81. Fases de la biotransformaci�n Fase 1: Compuesto t�xico puede convertirse en uno menos t�xico o en otro m�s t�xico que el original. Las reacciones qu�micas incluyen: oxidaci�n, reducci�n e hidr�lisis.

85. Biotransformaci�n Fase 2 Son reacciones de conjugaci�n. Se unen covalentemente al compuesto: �cido glucur�nico, sulfatos, glutation, a.a, o acetatos. Los compuestos polares formados altamente conjugados son generalmente inactivos y eliminados.

86. In some cases, the xenobiotic already has a functional group that can be conjugated and the xenobiotic can be biotransformed by a Phase II reaction without going through a Phase I reaction.� A good example is phenol that can be directly conjugated into a metabolite that can then be excreted. The biotransformation of benzene requires both Phase I and Phase II reactions.� As illustrated below, benzene is biotransformed initially to phenol by a Phase I reaction (oxidation).� Phenol has the functional hydroxyl group that is then conjugated by a Phase II reaction (sulphation) to phenyl sulfate. In some cases, the xenobiotic already has a functional group that can be conjugated and the xenobiotic can be biotransformed by a Phase II reaction without going through a Phase I reaction.� A good example is phenol that can be directly conjugated into a metabolite that can then be excreted. The biotransformation of benzene requires both Phase I and Phase II reactions.� As illustrated below, benzene is biotransformed initially to phenol by a Phase I reaction (oxidation).� Phenol has the functional hydroxyl group that is then conjugated by a Phase II reaction (sulphation) to phenyl sulfate.

87. Metabolitos El proceso de metabolizaci�n tiene inter�s toxicol�gico: 1. Se puede generar una sustancia m�s t�xica. Ej . Insecticidas organofosforados. Explica el mecanismo patog�nico y es de aplicaci�n al Diagn�stico y Tratamiento de la intoxicaci�n. Ej. Alcohol, superoxidaci�n etc. Poner reacci�n del parati�n oxidado a paraoxon. Poner reacci�n del parati�n oxidado a paraoxon.

88. 5.- Excreci�n V�as de excreci�n: ri��n, bilis, pulmones, saliva, sudor, leche materna. Pulmones: gases y l�quidos vol�tiles. Bilis: sustancias liposolubles, aminas arom�ticas. Leche: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotinas. Orina, sudor, l�grimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol.

89. Excreci�n Renal Filtraci�n glomerular: Condiciones para el filtrado: tama�o molecular limitado e hidrosolubilidad. Sustancias con alto coeficiente no pasar�n o ser�n resorbidas. Secreci�n tubular: Paso de numerosas drogas �cidas y b�sicas por mecanismo de transporte activo. Reabsorci�n: Se produce en los t�bulos, por mecanismo de difusi�n pasiva o transporte activo.

91. Excreci�n fecal

92. Otras v�as de excreci�n Leche materna: DDT, bifenilos polibromados y plomo. Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, nickel, y zinc). Saliva. L�grimas. Pelo. Semen

93. Toxicodinamia (Definici�n) Estudio de la manera de c�mo los xenobi�ticos ejercen sus efectos sobre los organismos vivos.

94. Importancia del estudio del mecanismo de acci�n 1. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicaci�n. 2. Estudiar el desarrollo y uso de un ant�doto. Aplicar pruebas diagn�sticas. Comprender las alteraciones producidas a nivel bioqu�mico.

95. Mecanismos de acci�n

96. La alteraci�n de la membrana traer� la salida de su contenido. Las alteracionres subcelulares da�ar� a los organelos afectando el funcionamiento integro de la c�lula; reproducci�n, sintesis de prote�nas (ribosomas, RER etc), o sucesivas desctrucciones h�sticas al al liberarse las enzimas productoras de lisis, que se hallan almacenadas en los lisosomas.La alteraci�n de la membrana traer� la salida de su contenido. Las alteracionres subcelulares da�ar� a los organelos afectando el funcionamiento integro de la c�lula; reproducci�n, sintesis de prote�nas (ribosomas, RER etc), o sucesivas desctrucciones h�sticas al al liberarse las enzimas productoras de lisis, que se hallan almacenadas en los lisosomas.

97. Inhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloque�ndose el paso del citrato a isocitrato Competici�n de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hep�ticos de s�ntesis de protrombina. HCN epec�fico para la citocromooxidasa Hb especifica para el COInhib. de la acetilcolinesterasa por los OF, de la aconitasa que es bloqueada por el fluoracetato de sodio, bloque�ndose el paso del citrato a isocitrato Competici�n de dicumarol y otros anticoagulantes por la vit. K en los procesos hep�ticos de s�ntesis de protrombina. HCN epec�fico para la citocromooxidasa Hb especifica para el CO

98. Mutag�nesis, Carcinog�nesisMutag�nesis, Carcinog�nesis

99. En pacientes alcoh�licos aumenta el riesgo de intoxicaci�n por paracetamol al haber una inducci�n enzim�tica.En pacientes alcoh�licos aumenta el riesgo de intoxicaci�n por paracetamol al haber una inducci�n enzim�tica.

111. No podemos generalizar que ante determinado t�xico van a reaccionar de igual manera en todos los organismos pues depende de varios factores ambientales, personales y del agente.No podemos generalizar que ante determinado t�xico van a reaccionar de igual manera en todos los organismos pues depende de varios factores ambientales, personales y del agente.

112. Factores propios del individuo. Raza Especie Sexo Edad Estado de salud Dieta Idiosincrasia

113. HABLAR LUEGO DE LA DISTRIBUCI�N Y SU RELACI�N CON LA MASA CORPORAL.HABLAR LUEGO DE LA DISTRIBUCI�N Y SU RELACI�N CON LA MASA CORPORAL.

119. (est� relacionado con una menor actividad de la deshidrogenasa alcoh�lica g�strica). (est� relacionado con una menor actividad de la deshidrogenasa alcoh�lica g�strica).

120. Factores que modifican la toxicidad. Factores derivados de las condiciones de administraci�n o absorci�n del t�xico. V�a de absorci�n. Concentraci�n del t�xico. Composici�n Rapidez de administraci�n. Coincidencia con otras drogas.

121. Dosis y concentraci�n Cualquier sustancia puede ser t�xica en dependencia de la dosis a la que se administra. Es uno de los factores que mas influye en la toxicidad potencial de un qu�mico.

122. Composici�n Es frecuente el criterio de considerar el t�xico como sustancia �nica, y no como formulaci�n. Ejemplos Plaguicidas que tienen como veh�culo un hidrocarburo. Adici�n a plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial t�xico. A lo mejor es un plaguicida poco t�xico (piretroide) y est� disuelto en un solvente con riesgo de una neumonitis qu�mica.A lo mejor es un plaguicida poco t�xico (piretroide) y est� disuelto en un solvente con riesgo de una neumonitis qu�mica.

123. Hay que tener muy en cuenta que la mayor�a de las intoxicaciones por sobredosis en intentos suicidios, incluyen m�s de una sustancia.Hay que tener muy en cuenta que la mayor�a de las intoxicaciones por sobredosis en intentos suicidios, incluyen m�s de una sustancia.

124. Propiedades f�sico - qu�micas Estado f�sico: gas, l�quido, s�lido pH Estabilidad qu�mica Cambio estructural Presi�n de vapor: Importante cuando la v�a de exposici�n es la inhalatoria. Grado de ionizaci�n Coeficiente de partici�n Peque�os cambios en la estructura puede tener notables cambios en la toxicidad.Peque�os cambios en la estructura puede tener notables cambios en la toxicidad.

125. No s�lo peque�os cambos estructurales sino simplemente diferentes cambios en la disposici�n espacial de las mol�culas traen consigo diferente toxicidad. No s�lo peque�os cambos estructurales sino simplemente diferentes cambios en la disposici�n espacial de las mol�culas traen consigo diferente toxicidad.

129. 129 Ant�dotos usados en Intoxicaciones 

130. 130 Ant�dotos usados en Intoxicaciones

136. 136

137. Ant�dotos usados en Intoxicaciones