手性药物 Chiral Drugs

手性药物Chiral Drugs

参考书 • 曾苏主编，《手性药物与手性药理学》，浙江大学出版社，2002年出版 • 郭宗儒编著，《药物化学总论》第2版，中国医药科技出版社，2003年出版 • Camille Georges Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2th ed. Elsevier, 2003. 卡米尔·乔治·微尔穆特主编，迟玉明主译，《创新药物化学》，广东世界图书出版公司，2005年出版

本章内容 • 手性药物的研究意义 • 手性药物的一般概念 • 手性药物的药代动力学 • 手性药物的药效学 • 手性药物的毒理学 • 实际考虑因素

1. 手性药物的研究意义－1 非手性6种天然和半合成药物 523种以单个对映体给药509种手性517种以外消旋体给药8种临床药物 1850种非手性799种化学合成药物 1327种以单个对映体给药61种手性528种以外消旋体给药467种

1. 手性药物的研究意义－2 • 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 • 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 • 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。

1. 手性药物的研究意义－3 • 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 • 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。

手性药物带来的市场效益及增长的需求 1997年全世界100个热销药物（852 亿美元）中， 50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元） 1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20%

2. 手性药物的一般概念 2.1 药物的手性 2.2 手性药物的表示方法 2.3 手性药物作用的立体选择性

2.1 药物的手性：立体化学术语－1 • 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。 • 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体（enantiomer）。这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性（chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。 • 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。

2.1 药物的手性：立体化学术语－2 • 分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面（chiral plane）所致。 • 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。 • 分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer, diastereoisomer ）。

2.1 药物的手性：立体化学术语－3 • 含有手性特征的药物称作手性药物。 • 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 • 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。

2.1 药物的手性：立体化学术语－4 • 对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。 • 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。 • 其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。

药物的手性因素－1 手性四面体手性碳手性硫手性叔胺

药物的手性因素－2 取代丙二烯类手性轴环芳香类手性平面取代联苯手性轴

杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体 因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手性轴，有左、右旋对映体。

药物的手性因素－3 • 螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重叠在一起。非平面性环状化合物可以认为是螺旋的一部分，因而产生对映体。

1,4-Benzodiazepines P－螺旋 M－螺旋由于C2-C3-N4-C5扭角的方向不同，为正角和负角，分别用P（plus）和M（minus）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变的能垒不高，在室温下可以互相转化，故不表现光学活性。

2.2 手性药物的表示方法－1 • 左旋体和右旋体 • 能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。

2.2 手性药物的表示方法－2 • D和L系统 • 以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型。 • 标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸。 • 在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛。

2.2 手性药物的表示方法－2 • D和L系统 • 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。

2.2 手性药物的表示方法－3 • R和S系统 • 将手性中心的取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。

Determination of absolute configuration • X-ray diffraction (XRD) • Vibrational circular dichroism (VCD) • Other methods

Determination of enantiomeric purity • Polarimetry • Nuclear magnetic resonance (NMR) • Direct enantioselective chromatography/electrophoresis • Indirect enantioselective chromatography/electrophoresis

2.3 手性药物作用的立体选择性 • 优对映体（eutomer, Eu）：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映体。 • 劣对映体（distomer, Dis）：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映体。 • 优劣比（eudismic ratio, ER）：优对映体活性与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异性越高。 • 优劣指数（eudismic index, EI）：优劣比值的对数，即logER。

对映体优劣指数的差异

经验总结 • 比较优映体与外消旋体的活性，四种情况： • 活性比 > 2（Eu  Rac > 2），劣映体为优映体的竞争性拮抗剂，较少见 • 活性比＝2（Eu  Rac = 2），只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物呈现立体选择性 • 活性比 < 2（Eu  Rac < 2），两种异构体都是有效的，劣映体增强优映体的作用，表明受体选择性较低 • 活性比 = 1（Eu  Rac = 1），两种异构体是等效的，无立体选择性

手性药物的三点作用模式 • 药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型。较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。

对映体与生物大分子的三点作用模式 手性分子的a、b、c三个基团与受体分子的活性作用点、、 结合，是高活性对映体（优映体）。手性分子的a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子的活性作用点和结合，是低活性对映体（劣映体）。

Pfeiffer规则 • 是对手性药物作用的经验性总结 • 对映异构体之间的生物活性存在着差异；不同的对映体之间活性的差异是不同的；当手性药物的有效剂量越低，即药效强度越高时，则对映体之间的药理作用的差别越大。

3. 手性药物的药代动力学 3.1 手性药物的吸收 3.2 手性药物的分布 3.3 手性药物的代谢作用 3.4 手性药物的排泄

药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别。药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和与血浆蛋白的结合，本质上是机体的某些生物大分子如细胞膜、血浆蛋白、运载蛋白和药物代谢酶等与药物分子的相互作用。生物大分子多为手性分子，对对映体的识别、结合和处置是不同的，造成手性药物对映体的吸收速率、与血浆蛋白的结合程度、分布状态、与运载蛋白的结合特异性、被药物代谢酶生物转化的方式和速率、以及排泄的方式和速率等有不同程度的区别。

3.1 手性药物的吸收 • 药物可经被动扩散和主动转运而被机体吸收 • 大多数药物是通过被动扩散机理透过细胞膜而吸收，穿越细胞膜的速率与药物分子的大小、分配系数和pKa相关。手性药物的一对对映体的分配系数和pKa值相同，因而经被动扩散吸收的速率和数量是相同的。 • 主动转运是经与特异性蛋白结合而输送到细胞内的，运载蛋白对一对对映体的分子识别和结合能力是不同的，所以吸收的速率和吸收量不同。

甲氨蝶呤（Methotrexate）的吸收 • MTX是极性分子，被动扩散吸收量较少 • L-MTX含天然Glu，能够被特异蛋白结合，经主动转运，在低浓度下胃肠道也会吸收 • D-MTX只能经被动扩散，在较高浓度下被吸收

左旋多巴（Levodopa, L-Dopa） • 口服后通过氨基酸泵主动转运过程，迅速由肠道吸收。 • 通过被动扩散缓慢吸收，但也可以吸收完全。 • l-Dopa通过肠内壁的速度比d-Dopa要迅速得多。

美法仑（Melphalan） • 美法仑的L-Phe可经主动转运吸收，而D型不能被主动转运，所以美法仑的口服生物利用度高于消旋的苯丙氨酸氮芥－溶肉瘤素（Sarcolysin）。

手性赋形剂助吸收 • 制剂中含有手性赋形剂可有助于对消旋药物的某一种光学异构体的吸收，成为优异构体。 • 纤维素、环糊精和多糖可与消旋药物中一个异构体发生分子间相互作用，会易于溶出，表现出一定的选择性。

3.2 手性药物的分布 • 血浆蛋白的结合作用 • 组织结合作用

血浆蛋白的结合作用－1 • 大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到组织中去。 • 在血浆中结合态与游离态药物处于动态平衡，但若血浆蛋白与手性药物的一对对映体的结合能力不同，则结合态与游离态浓度的比例不同，导致组织中的分布和作用部位的浓度有差异。

血浆蛋白的结合作用－2 • 药物分子的血浆蛋白结合具有种属依赖的立体选择性。 • 血浆主要结合蛋白为白蛋白和1酸性糖蛋白。前者主要与酸性药物结合，而后者主要与碱性药物结合。 • 将血清蛋白固化键合成为色谱柱，不仅便于研究，还可用于分离立体异构体。

白蛋白结合 • 人血清白蛋白有两个主要结合部位：华法林部位（I）和地西泮与吲哚部位（II）。 • 抗凝药华法林（Warfarin）的S-(-)-对映体的体外抗凝活性，为其R-(+)-对映体的6～8倍，但体内抗凝活性仅为2～5倍，这是由于S-(-)-对映体蛋白结合率较R-(+)-对映体高。

苯丙香豆素（Phenprocoumon） • 优映体是S-(-)-对映体（ER=2） • 经13种哺乳动物血浆研究，有6种包括人的血浆蛋白结合是R-(+)- > S-(-)-，有4种是S-(-)- > R-(+)-，有3种无立体选择性。

苯二氮卓类 • 苯二氮卓类的结合显示出S-立体化学优先。 • S-奥沙西泮琥珀酸酯（S-Oxazepam succinate）比其对映体的结合能力强40倍。 • 采用白蛋白－凝胶柱可分离S-托非索泮（S-Tofisopam）的P和M构象，但R-对映体的两种构象无法分离。

色氨酸（Tryptophan） • 色氨酸和其他吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应，L-色氨酸与人和牛血清白蛋白的结合要比D-色氨酸大100倍。

1酸性糖蛋白结合 • 1酸性糖蛋白的血清含量只有白蛋白的3％，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合的药物具有重要意义。 • 与1酸性糖蛋白结合的药物种类较多，并能呈现立体选择性。 • 有些药物可同时与血清白蛋白和1酸性糖蛋白发生程度不同的结合。

S-普萘洛尔（ S- Propranolol） • (S)-普萘洛尔是呈现药理活性的有效对映体 • 1酸性糖蛋白对(R)-普萘洛尔的结合< (S)-异构体 • 血清白蛋白对(R)-普萘洛尔的结合> (S)-异构体 • 1酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合的血浆蛋白 • 中国人与高加索人血浆1酸性糖蛋白水平低于世界其他民族，这些人群对普萘洛尔的敏感性较高

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