П римена антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу

1. Примена антибиотика код пацијенатаса бубрежном слабошћу Доц. др Марко Фолић Клинички фармаколог Служба за клиничку фармакологију Клинички центар Крагујевац Факултет медицинских наука, Крагујевац

2. Бубрежна слабост Смањенa ренална способност регулације равнотеже течности, електролита и ацидо-базног статуса у телу односно уклањања продуката метаболизма из крви Комплексан патофизиолошки ентитет Већина лекова (антибиотика) елиминише се посредством бубрежног система Правилан избор и примена адекватне дозе антибиотика код пацијента са бактеријском инфекцијом и бубрежном слабошћу често може бити терапијски изазов за лекара/фармацеута

3. Фактори ризика за настанак хроничне болести бубрега Дијабетес мелитус Хипертензија Старосна доб >60 година Породична анамнеза о бубрежним болестима Мултисистемске болести Коришћење нефротоксичних лекова Постојање ризика за опструктивну нефропатију Кардиоваскуларне болести (срчана инсуфицијенција,исхемијска болест срца)

4. Проблематика примене антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Успорено излучивање антимикробних лекова и њихових метаболита Акумулирање продуката разградње Повећан ризик за развој и тежа подношљивостнежељенихдејстава Потенцијална токсичност

5. Рационални антибиотски приступ код пацијената са бубрежном слабошћу Адекватна дијагноза односно идентификација узрочника инфекције Анализа клиничке слике/стања пацијента Проценафункционалног статуса бубрега Сагледавање антимикробног спектра деловања антибиотика уз посебан осврт на фармакокинетске аспекте Анализа могућих нежељених дејстава/токсичности(нефротоксичност може бити удружена са применом појединих антибиотика сходно њиховим фармаколошким карактеристикама)

6. Принципи безбеднепримене антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Пажљиво прилагођавањедозирањаантимикробних лекова који се елиминишупримарно реналним путем Разматрање могућих антибиотских алтернативау складу са проценом функције бубрега/јетре Хидрирање болесника Познавање и превенција потенцијалних интеракција лекова Терапијски мониторинг за лекове са малим терапијским индексом (аминогликозиди, ванкомицин) Привремено редуковање дозе или обустава примене медикамената који смањују проток крви кроз бубреге (АЦЕ инхибитори, диуретици или НСАИЛ) /нарочито уколико је неопходна употреба нефротоксичних антибиотика/

7. Методе дијагностике оштећене функције бубрега Мерење крвног притиска Преглед мокраће Одређивање протеинурије Преглед седимента урина Мерење екскреторне функције бубрега Преглед бубрега и мокраћних путева ултразвуком и другим методама визуализације у одабраним групама

8. Мерење екскреторне функције бубрега Јачина гломерулске филтрације: Релевантан показатељ стања бубрежне функције Представља запремину ултрафилтрата који се створи у јединици времена Може се квантификовати мерењем клиренса супстанце из плазме која испуњава следеће критеријуме: • Слободно се и потпуно филтрира кроз капиларни зид гломерула • Нe секретује се нитиреапсорбује у тубулама • Не подлеже екстрареналној елиминацији • Не везује се за протеине плазме • Метаболички је инертна

9. Методе мерења јачине гломерулске филтрације Егзогени филтрациони маркери: Инулин Јoхeксoл 125Ј-јоталамат 51Cr-EDTA 99mTc-DTPA Методе су прецизне и поуздане, али скупе и захтевају пуно времена

10. Креатинин Потиче из метаболизма креатина односно фосфокреатина из мишића Већим делом уклања се из крви филтрацијом у гломерулима Концентрацијау серуму зависи од старости, пола, начина исхране, мишићне масе, утицаја лекова који инхибирају тубуларну секрецију (циметидин, триметоприм...) Недовољна осетљивост за откривање благог/умереног оштећења реналне функције Методе мерења јачине гломерулске филтрацијеЕндогени филтрациони маркери: • Цистатин Ц • Стварају га ћелије са једром, константном брзином • Уклања се искључиво бубрежном филтрацијом из циркулације • Не зависи од мишићне масе, пола, исхране • Погодан за откривање благог до умереног оштећења бубрежне функције • До данас мерења нису интернационалностандардизована (није у рутинској употреби)

11. Cockcroft-Gault формула* Актуелне технике за процену бубрежне функције *смањена валидност у стањима са нестабилном реналном функцијом, код старијих пацијената, као и уколико је BMI>30 Modification of Diet in Renal Disease – MDRD формула** **није валидираназаупотребу у дозирању лекова • Прецизност и поузданост MDRD формуле у директној је корелацији са степеном бубрежне слабости • Прилагођавање дозе медикамената иницијално је засновано на примени Cockcroft-Gault формуле Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinineclearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31-41. Moranville MP, Jennings HR. Implications of using modification of diet in renal disease versus Cockroft-Gault equations for renal dosing adjustments. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66: 154-61.

12. Одређивањедозе лека у бубрежној слабости Ударна доза се не мења, а доза одржавања лека у бубрежној слабостиможе се израчунати по формули: DRrf = DRnx [(1 – Feu) + (Feu x RF)] DRrf –дозни режим у бубрежној инсуфицијенцији DRn – дозни режим код особе са здравим бубрезима Feu –фракција лека који се излучује неизмењен путем бубрега RF –однос клиренса креатинина пацијента и нормалног клиренса од 120 mL/min Millsop A. Drug dosing in patients with renal impairment and during renalreplacement therapy. In: Ashley C, Morlidge C (eds). Introduction to Renal Therapeutics. London: Pharmaceutical Press, 2008, pp. 127-38.

13. Дијализа Метода одстрањивања непотребних материја и вишкатечности из крви у случају затајења бубрега Заснованаје на принципима дифузије растворених материја и ултрафилтрацијетечности преко полупропустљиве мембране која садржи поре различитих димензија Интермитентна хемодијализа/Kонтинуиранa заменa бубрежне функције Полупропустљива мембрана налази се екстракорпорално (у дијализатору) Перитонеумска дијализа Природнаполупропустљива мембрана - трбушна марамица (перитонеум)

14. Медикаменти и дијализа • Фактори који утичи на степен уклањања лекова: • Врста и одлике дијализног система (дужина трајања дијализне процедуре, тип хемодијализнe мембране, волумен/учесталост дијализне измене...) • Карактеристике лека (молекулска маса, степен везивања за протеине плазме, волумен дистрибуције, хидросолубилност...) • Препоруке за корекцију дозирања антибиотика: • Смањење појединачне дозе • Повећање дозног интервала • Смањење појединачне дозе и/или повећање дозног интервала + додатна доза након дијализе

15. Бубрежна слабостДозирање антибиотика Препоруке: Израчунати CrCl применомCockcroft-Gault формуле Користити адекватну литературу/водиче за идентификацију параметара везаних за степен бубрежне слабости Увидети предложену корекцију дозе Размотрити и проценити још једном да ли су избор антибиотика односно редукција дозе одговарајући за конкретног пацијента

16. Адекватан избор и дозирање антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Пример 1 Пацијент М.М., мушког пола, старости 59 година, телесне масе 81 kg, хоспитализован је због присуства симптома/знакова акутизације ХОБП Болесник продуктивно кашље, жали се на гушење и болове у грудима, општу малаксалост, има повишену телесну температуру (38.10C) Лабораторија на пријему: Le-13.4x109/L (85.6% Ne), CRP-104 mg/L, уреа 13.8 mmol/L, Cr-283µmol/L, AST-24 U/L, ALT-20 U/L, фибриноген-5.131 g/L, PCT-0.245ng/mL Радиографијом плућа верификована обострана бронхопнеумонија Дугогодишњи дијабетичар (на терапији оралним антидијабетицима) Алергичан на пеницилини доксициклин (анамнестички податак) Нeгира тегобе при мокрењу, анализом урина искључено присуство бактерија у урину Тражи се мишљење о адекватном антибиотском приступу

17. Разматрање антибиотског приступа Свеобухватан аналитички приступ: Постоје индикације за увођење антимикробног лека Рационални фармаколошки избор*: Левофлоксацин Cockcroft-Gault CrCl = 28.5 mL/min IHD – Intermittenthemodialysis; CRRT - Continuous renal replacement therapy;CAPD - Continuous ambulatory peritoneal dialysis *Torres A, Liapikou A. Levofloxacin for the treatment of respiratory tract infections. Expert Opin Pharmacother. 2012; 13(8): 1203-12. **Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS (eds). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 42nd ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, 2012.

18. Код пацијенткиње Ј.Н., старости 67 годинa, телесне масе 79 kg, која болује од хроничне кардиомиопатије, хоспитализоване пре 4 дана због акутизације основне болести, у уринокултури идентификована је Klebsiellaspp. (ESBL+), у значајном титру (сензитивност само на карбапенеме) У последњих годину дана, пацијенткиња је више пута била хоспитализована и примала широку палету антибиотика Емпиријски је због иницијалне сумње на ИУТ, а потом и утврђеног присуства масе бактерија прегледом урина уведен цефтриаксон (2g/24h iv.inf.) пре 3 дана, међутим, она и даље има повишену телесну температуру (37.9 0C) Новије доступне лабораторијске вредности од релевантног значаја: Le-16.1x109/L, CRP-142 mg/L, уреа-16.2 mmol/L, Cr-361µmol/L, фибриноген-4.952 g/L. Радиографија плућа: налаз у складу са основном болешћу (без присуства знакова инфламације плућног паренхима) Пласиран уринарни катетер на пријему Негира алергију на лекове Тражи се мишљење о адекватном антибиотском приступу Адекватан избор и дозирање антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Пример 2

19. Разматрање антибиотског приступа Cockcroft-Gault CrCl = 17.3 mL/min Осврт на адекватност дозирања већ индикованог антибиoтикакод конкретног пацијента: Свеобухватан аналитички приступ: Постоје индикације за корекцију антимикробног лека; нема значајних фармаколошких разлика у погледу потенцијалног избора у конкретном случају Потенцијални монотерапијски антибиотски избор: Ashley C, Currie A (eds). The Renal Drug Handbook. 3rded. Abingdon: Radcliffe Medical Press, 2009. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS (eds). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy.42nd ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, 2012.

20. Код пацијента Н.К., мушког пола, старости 66 годинa, телесне масе 75 kg, који је на хроничном програму хемодијализе, у хемокултури изолован је MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), сензитивност само на гликопептидне антибиотике (ванкомицин и теикопланин) Пацијент је у лошем општем стању, фебрицира у вечерњим часовима - 38.6 0C, хипотензиван је и тахикардичан; доступне лабораторијске вредности од релевантног значаја: Le-14.3x109/L, CRP-151 mg/L, уреа-34.1 mmol/L, Cr-819µmol/L, фибриноген-6.058 g/L, PCT-5.887 ng/mL Радиографија плућа - налаз уредан Нема података о алергији на лекове Тражи се мишљење о адекватном антибиотском приступу Адекватан избор и дозирање антибиотика код пацијената са бубрежном слабошћу Пример 3

21. Разматрање антибиотског приступа • Cockcroft-Gault CrCl = 8.3 mL/min • Свеобухватан аналитички приступ: Постоје индикације за увођење антимикробне терапије • Теикопланин је мање нефротоксичан у односу на ванкомицин • Додатно сагледати и фармакоекономске аспекте терапијских алтернатива, степен бубрежне слабостиу конкретном случају... • Потенцијални монотерапијски антибиотски избор: *Ударна доза 400 mg (или 6mg/kg)/12h, три дозе, стандардни јеиницијални терапијски режим, а потом је неопходно прилагођавање дозе сходно вредности CrCl Ashley C, Currie A (eds). The Renal Drug Handbook. 3rded. Abingdon: Radcliffe Medical Press, 2009. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag MS (eds). The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy.42nd ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, 2012.

22. Уместо закључка... Индивидуални приступ заснован на свеобухватном сагледавању аспеката како адекватног индиковања тако и правилног избора и примене антимикробне терапије уз поштовање релевантних смерница антибиотског дозирања, императив је постизања оптималног терапијског исхода код пацијената са ослабљеном функцијом бубрега.