Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látky II

1. Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látky II

2. Přímé karcinogeny Nukleofilní centra v dusíkatých bázích DNA Metabolická aktivace benzo-a-pyrenu (vznik arenoxidu schopného vazby na dusíkatou bázi v DNA) Interkalace Epoxidy Butadienoxid CH2 - CH - CH - CH2 O O Halogenované ethery Bischlormethylether ClCH2 - O - CH2Cl Antrachinon  - propiolakton Laktony H2C - CH2 O - C = O Alkylestery sulfonových kyselin R1- SO2 - O - R2 CH3 - N - CH2 - CH2Cl Terciální aminy CH2 - CH2Cl Metabolická aktivace, Iniciace • s DNA reaguje pouze látka (metabolit), která je nositelem kladného náboje (elektrofil) - kovalentní vazba • jako nukleofilní receptory pro elektrofilní karcinogen v DNA a RNA slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích Přímé karcinogeny • silně reaktivní látky schopné vytvořit kovalentní vazbu s DNA bez předchozí metabolické aktivace (alkylační a acylační činidla) • planární látky schopné interkalace - vmezeření mezi vodíkové můstky spojující obě vlákna dvoušroubovice (antrachynon a jeho deriváty) Nepřímé karcinogeny • vyžadují enzymaticky katalyzovanou metabolickou aktivaci • metabolická aktivace nejčastěji katalyzována enzymy ze skupiny CYP- 450, vznik elektrofilního produktu schopného reagovat s DNA • jako nukleofilní receptory slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích nukleotidů • metabolická inaktivace nejčastěji probíhá tvorbou glukuronidů

3. N - Nitrosaminy Aromatické aminy Azobarviva PAU (Polycyklické aromatické uhlovodíky) 4- aminobifenyl Dimethylnitrosamin o- toluidin máslová žluť N - nitroso - N - methylmočovina benzidin Triazeny CYP - cytochrom P 450 EH - epoxidhydroláza Ar - N = N - NR2 - naftylamin Nepřímé karcinogeny • PAU (viz. přednáška 12) - zejména plicní karcinogen • aromatické aminy a N- nitrosaminy - málo specifické, často však rakovina jater • azobarviva • halogenované uhlovodíky • reaktivní sloučeniny kyslíku (volné radikály) a jejich prekurzory (formaldehyd, ethylenoxid) • kovy - Ni, Cr, Cd, As • přírodní látky

4. Metabolická aktivace, Iniciace Neřímé karcinogeny • po navázání elektrofilu na dusíkatou bázi dochází k chybám při replikaci DNA (na určitém místě nového DNA řetězce jiná/jiné báze) • může dojít i k poškození makrostruktury DNA - chromozomové aberace • většina chyb je opravena reparačními buněčnými mechanismy, případně vznikne mutace vedoucí k zániku buňky, jen malé procento chyb je předáváno dalším generacím buněk Geny, jejichž mutace může vézt ke vzniku nádoru • onkogeny, tumor supresorové geny - kódují proteiny řídící buněčné dělení • výsledek iniciace - ztráta kontroly dělení (poruchy v cyklu dospívání buněk -zpomalené stárnutí, vysoká odolnost proti cytotoxickým látkám, zvýšená citlivost na růstové faktory) • imunitní systém může zahubit poškozené buňky

5. Přírodní promotory karcinogeneze Promotor karcinogeneze Promotor karcinogeneze Fenobarbital podporuje vznik novotvarů pokud byla buňka předtím iniciována sám nezpůsobuje vznik novotvarů podstatný vliv načasování Lýkovec obecný Ladel počistivý Krotonový olej Dafne - toxin Promoce • selektivní množení iniciovaných buněk, vznik papilonů a polypů, benigní nádory (ohraničené, netvoří metastázy) Promotory karcinogeneze • krotonový olej, dafne toxin, D-limonen • fenobarbital - promotor jaterních karcinogenů • halogenované uhlovodíky - DDT, PCB, dioxiny (induktory enzymů) • sacharin - promotor karcinogenů močového měchýře • pyrokatechyn Úplné karcinogeny • látky, které působí jako vlastní promotory • benzen

6. Progrese • další kvalitativní změna genetické informace buněk • zvyšuje se rychlost množení, nezávislost na tkáňové kontrole a schopnost tvořit metastázy • zrychlené množení buněk je nezávislé na přítomnosti karcinogenů, kokarcinogenů a promotorů Maligní konverze • klinicky zjistitelné projevy, metastázy

7. Rakovinná onemocnění Tumor • obecný název pro zduření (zvětšení) určité části těla (nádor i zánět) Nádor (neoplazie) • patologický útvar tvořený tkání, jejíž růst se vymkl kontrole organismu Benigní tumor • roste ohraničeně, netvoří metastázy, vzniká v oblastech, kde dochází ke značnému množení buněk (trávící ústrojí, průdušky, prostata, vaječníky) Maligní tumor • tvoří metastázy

8. Rakovinná onemocnění Metastáza • tvorba dceřinného ložiska nádoru; ve vzdálené tkáni Karcinom • maligní tumor vznikající ve tkáni epitelu • běžně se šíří do lymfatického systému Sarkom • maligní tumor pojivových tkání a svalů • běžně se šíří do krve • tvoří metastázy v plicích

9. Aflatoxiny Starček obecný Safrol trachelanthamidin Vavřín ušlechtilý Máta peprná jaterní karcinogeny silná akutní hepatotoxicity plíseň aspergillus flavus Mateřídouška obecná Přírodní karcinogeny • mykotoxiny (aflatoxiny, patulin, luteoskyrin, kyselina penicilová, kyselina cycloiazonová,sterigmatocystin) • Safrol - vonná látka obsažená v celé řadě vyšších rostlin (vavřín, mateřídouška vonná, máta peprná) • Pyrolyzidin a trachelanthamidin - alkaloidy starčeku obecného • Hydraziny - v některých houbách • Allyisothiokyanát - obsažen v hořčici • Psoralen - karc. pesticid obsažený v celeru, vysoké koncentrace při napadení hmyzem nebo plísněmi

10. Mutageny • v tomto případě myšleny látky vyvolávající změny v genetickém materiálu gametické buňky  změna genotypu • minerální oleje, akrylonitril, PCB, vinylchlorid, styren, epoxidy, benzen, dimethylformamid, ethylenglykol, dehty, saze, halothan • PAU, NOx, dusičnany • As, Be, Cr, Cd, Ni, Hg a Pb

11. Thalidomide • lék proti ranním nevolnostem v počátečním stádiu těhotenství • na trh uveden v Německu v roce 1957 • 10 000 dětí po celém světě se narodilo s vrozenými malformacemi • zakázán v roce 1961 • problém s přenosem údajů z pokusů na zvířatech Aplikační období 21-22 den: chybí vnější ucho, onemocnění obličejových nervů 24-27 den: fokomelie (zejména ruce) 27-28 den: fokomelie (zejména nohy) 34-36 den: hypoplasticképrsty, zúžení konečníku Chemické teratogeny • látky poškozující embryo, případně plod v těle matky • 3 – 7 % dětí se rodí s malformacemi (znetvoření, vrozená úchylka tvaru vzniklá za nitroděložního vývoje – rozštěp rtu, polydaktilie apod) • v 65 % případů neznámá příčina • změna fenotypu, ne genotypu Teratogenní faktory • Infekce - HIV, syfilis, zarděnky, toxopplazmóza, herpes • Fyzikální faktory - radiace, elektromagnetické záření, MW • Léky - Thalidomid, Diazepam, Warfarin, chemoterapeutika • Drogy - alkohol, kofein, kokain, nikotin, toluen • Průmyslové chemikálie - aromatické uhlovodíky (zejména halogenované), CS2 chloroform, ethylenoxid, pesticidy • Mechanické poškození plodu – onemocnění dělohy

12. Chemické teratogeny Mechanismus účinku • Genové mutace • Chromozomové aberace • Mitotické interference • Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin • Ovlivnění energetického metabolismu buněk – zánik určitých buněk • Poškození biomembrán – zánik určitých buněk