Barn med HIV Prognos, behandlingsindikationer, behandling Lars Navér 2007-04-27

1. Barn med HIVPrognos, behandlingsindikationer, behandling Lars Navér 2007-04-27

2. HIV-1 struktur 2 Barn med HIV Lars Navér

3. HIV-1 replikationscykel 3 Barn med HIV Lars Navér

4. HIV-1 replikationscykel 4 Barn med HIV Lars Navér

5. HIV-1 replikationscykel 5 Barn med HIV Lars Navér

6. 6 Barn med HIV Lars Navér

7. Immunologiska parametrar hos barn The European Collaborative Study, Pediatr Infect Dis J, 1992 7 Barn med HIV Lars Navér

8. Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån CD4-procent hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi Modifierad från HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11 8 Barn med HIV Lars Navér

9. Sannolikhet att utveckla AIDS inom 12 månader vid olika åldrar utifrån antalet HIV RNA kopior hos HIV-infekterade barn utan behandling eller med enbart zidovudin monoterapi Modified from HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group. Lancet, 2003. 362:1605-11 9 Barn med HIV Lars Navér

10. Risk för sjukdomsprogression vid HIV-1 hos barn • CD4% och HIV RNA predicerade oberoende av varandra sjukdomsprogression • CD4% var den starkare prediktorn • Varken CD4% eller HIV RNA kan identifiera barn < 1 år med låg risk för sjukdomspression • Behandla alla? • Tät monitorering? • Hos barn > 2 år ökade risken för AIDS markant vid CD4% < 15% • HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group, Lancet 2003 10 Barn med HIV Lars Navér

11. CDC 1994: Klinisk Klassifikation av HIV-infektion hos barn < 13 år • Klass N A B C • Symtom Inga Milda Måttliga Allvarliga • 1 of A ≥ 2 of: Allv bakt inf AIDS • Lymfadenopati Oral cand > 2 m exkl LIP HepatomegaliUpprepad diarré Splenomegali Hepatit Dermatit Nephropati Parotit Kardiomyopati Upprepade ÖLI Upprepad HZ el HSV LIP Feber > 1 m peni: Hb < 80 el neutro < 1 el TPK < 100 11 Barn med HIV Lars Navér

12. Mutipla, återkommande allvarliga bacterieinfektioner Esophageal el pulmonell candidiasis Disseminerad coccodioidomycosis Extrapulmonell cryptococcos Cryptosporidios Symtomatisk CMV > 1 månads ålder Disseminerad histoplasmos Kaposis sarkom Primärt lymfom i CNS Burkitts- eller immunoblast-lymfom Disseminerad eller extrapulmonell tuberkulos Disseminerad eller extrapulmonell mykobacterios Disseminerad Mycobakterium avium Pneumocystis jiroveci pneumoni Progressiv multifokal leukoencefalopati Upprepad salmonella (icketyfoid) sepsis Toxoplasmos i CNS ”Wasting syndrom” 1994 Revised Human Immunodeficiency Virus Pediatric Classification System: Klinisk kategori C 12 Barn med HIV Lars Navér

13. Symtomdebut och sjukdomsprogression hos barn med HIV-1 HIV-relaterade symtom förekom hos 11/24 barn under första levnadsåret • 10 (av 11) jämfört med med 5 av 13 barn utan symtom progredierade till allvarlig immundefekt (immunologisk klass 3) (p=0,013) • 9 (av 11) jämfört med 2 av 13 progredierade till AIDS (klinisk klass C) och/eller död (p=0,003) Tidiga symptom är prediktivt för allvarlig sjukdom Navér et al., Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2001 13 Barn med HIV Lars Navér

14. Prognos för perinatalt HIV-1-infekterade barn • Utan behandling • AIDS • Före 1 års ålder = 20% • Före 4 års ålder = 40% • Död • Före 1 års ålder = 10% • Före 5 års ålder = 30% (European Collaborative Study, Pediatrics, 1994) • Symtomfria • Vid 5 års ålder = 6% (Italian register, AIDS, 1995) • Ej haft AIDS-definierande tillstånd • 8-15 år (tvärsnittsstudie) = 20% (Nielsen et al., Pediatrics, 1997) 14 Barn med HIV Lars Navér

15. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI)Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) NRTI NNRTI 15 Barn med HIV Lars Navér

16. Proteashämmare 16 Barn med HIV Lars Navér

17. } Inträdeshämmare FusionshämmareCCR5-hämmare Integrashämmare Integrashämmare Fusions-hämmare CCR5-hämmare 17 Barn med HIV Lars Navér

18. NRTI Abakavir (Ziagen®) Didanosin (Videx EC®) Emtricitabin (Emtriva®) Lamuvidin (Epivir®) Stavudin (Zerit®) Tenofovir (Viread®) Zidovudin (Retrovir®) Zidovudin + lamuvidin (Combivir®) Zidovudin + lamuvidin + abacavir (Trizivir®) Abacavir + lamuvidin (Kivexa®) Tenofovir + emtricitabin (Truvada®) NNRTI Nevirapin (Viramune®) Efavirenz (Stocrin®) Etravirin (tillgängligt på licens) Proteashämmare Atazanavir (Reyataz®) Darunavir Fosamprenavir (Telzir®) Indinavir (Crixivan®) Lopinavir + ritonavir (Kaletra®) Nelfinavir (Viracept®) Ritonavir (Norvir®) Saquinavir (Invirase®) Tipranavir (Aptivus®) Inträdeshämmare Fusionshämmare Enfuvirtid (Fuzeon®) CCR5-hämmare Maraviroc (Celsentri®) Integrashämmare Raltegravir (tillgänglig på licens) Preparat för HIV-behandling våren 2007 18 Barn med HIV Lars Navér

19. Faktorer av betydelse inför uppstart av antiretroviral behandling hos barn • Sjukdomssvårighet och risk för progression • CD4 procent • HIV RNA • Symtom • Viremins och de immunologiska markörernas naturalförlopp • Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar? • Komplexitet hos behandlingen och potentiella biverkningar • Effekt av initialt behandlingsalternativ på framtida behandlingsmöjligheter • Följsamhet hos barn och vårdnadshavare 19 Barn med HIV Lars Navér

20. När påbörjas behandlingSjukdomssvårighet och risk för progression • Spädbarn (0-1 år) • Behandla alla barn med CDC klass B eller C (AIDS) • Behandla vid CD4 < 25 % • Tätare provtagning vid VL > 1 000 000 kopior/ml • Barn 1–3 år • Behandla alla barn med CDC klass B eller C • Behandla alla med CD4 < 20 % • Tätare provtagning vid VL > 250 000 kopior/ml • Barn 4–12 år • Behandla alla barn med CDC klass B eller C • Behandla alla med CD4 < 15 % • Tätare provtagning vid VL > 100 000 kopior/ml • Tonåringar 13–17 år • Behandla alla med CDC klass B eller C • Behandla vid CD4+ celler 250-350 x 106 celler/l (förbered i tid så att behandling kan inledas innan CD4 sjunker under 250) 20 Barn med HIV Lars Navér

21. Svenska pediatriska behandlingsriktlinjer 2007 • 2 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + NNRTI (nevirapin (< 3 år) eller efavirenz ( > 3 år)) • eller • 2 NRTI (lamivudin + abakavir eller zidovudin) + PI (lopinavir/r) • Kombinationen epivir + abakavir har en mer gynnsam långtidsbiverkningsprofil och är dessutom sannolikt mer effektiv än epivir + zidovudin och abakavir + zidovudin • AIDS 2006 - XVI International AIDS Conference, 2006. Abstract no. WEAB0302 • Risk för abakavirassocierad livshotande överkänslighetsreaktion hos en liten andel patienter (1-3%) • Kombintionen zidovudin + lamivudin erbjuder fler alternativ av tablettkombinationer vilket gör den mer användbar • Zidovudin: 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg • Lamivudin: 100 mg, 150 mg, 300 mg • Abakavir: 300 mg 21 Barn med HIV Lars Navér

22. Finns lämpliga pediatriska läkemedelsberedningar?Exempel på daglig dos för en 5-åring, vikt 20 kg • Mixtur Retrovir 10 mg/ml 13,5 ml x 2 • Mixtur Epivir 10 mg/ml 8 ml x 2 • Mixtur Kaletra 80/20 mg/ml 2,5 ml x 2 • Tablett Retrovir 100 mg 1 x 2 • Tablett Zeffix 100 mg 1 x 2 • Tablett Viracept 250 mg 4 x 4 } 1/2 dl per dygn } 12 tabl per dygn 22 Barn med HIV Lars Navér

23. Finns lämpliga läkemedelsberedningar?Alternativa möjligheter för en 17-åring, vikt 50 kg Efavirenz (Stocrin®) Lamivudin/abakavir (Kivexa ®) 2 tabletter till natten 23 Barn med HIV Lars Navér

24. Följsamhet • Nyckeln till framgång • Barnet och/eller föräldrarna måste förstå medicineringen • Hur många/hur mycket • När ska de tas • Med mat/tom mage • Använd vad som behövs för att få barnet/föräldrarna att komma ihåg • Dosett, timer, vänner etc. • Försäkra dig om att barnet/föräldrarna kommer att prata med sin läkare innan de ändrar medicineringen på något sätt 24 Barn med HIV Lars Navér

25. Uppföljningsprogram för HIV-infekterade barn vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge • Var 3:e månad vid stabilt tillstånd • Klinisk kontroll • Vikt, längd, huvudomfång • Monitorering (minimum) • Hb, LPK, TPK, diff • CD4+ och CD8+ celler • HIV RNA kvantifiering • Mål < 50 kopior/ml • Monitorering (utökad) • ALAT, ASAT, amylas, kreatinin, CK, kolesterol, triglycerider, laktat, glukos 25 Barn med HIV Lars Navér

26. Behandlingssvikt • Detaljerad anamnes • Tablettintag • Kost • Genotypisk resistensbestämning • HIV RNA > 500 kopior/ml • Sekvensering • Mutationsanalys 26 Barn med HIV Lars Navér

27. Genotypisk resistensbestämning 27 Barn med HIV Lars Navér

28. Genotypisk resistensbestämning 28 Barn med HIV Lars Navér

29. Mitokondriedysfunktion Laktacidos Levertoxicitet Pankreatit Perifer neuropati Metabola avvikelser Lipodystrofi Hyperlipidemi Hyperglykemi Insulinresistens Osteopeni Hematologiska komplikationer Benmärgssuppression Överkänslighetsreaktioner Livshotande överkänslighetsreaktion Hudutslag Läkemedelsbiverkningar 29 Barn med HIV Lars Navér

30. Lipodystrofi • Onormal fördelning av kroppsfett • Perifer lipoatrofi • Subcutan fettatrofi i ansiktet, skinkorna, armar och ben • Fettackumulation centralt • Visceral fettackumulation • ”Buffalo hump” • Bröstförstorting 30 Barn med HIV Lars Navér

31. Lipodystrofi • Metabola avvikelser • Insulinresistens • Hyperglykemi • Hyperlipidemi • Dyslipidemi • relativ förändring av HDL och LDL • Ökning av totalt kolesterol • 2-84 % of HIV-infekterade vuxna • 1-43 % of HIV-infekterade barn • Risken för koronarkärlssjukdom hos barn är okänd • Växande individer • Långtidsexposition för behandling • Riskfaktorer hos barn • proteasinhibitorer • Korrelerade till visceral fettackumulation • NRTI (stavudin > zidovudin > övriga) • Korrelerat till perifer lipoatrofi • Hur minimera risk för lipodystrofi • Undvik PI och Stavudin/zidovudin • Ge 2 NRTI och 1 NNRTI • Abakavir/Lamivudin + Efavirenz • Kost/motion 31 Barn med HIV Lars Navér

32. Barn med HIVBarnens sjukhus • 53 patienter • 37 har antiretroviral behandling (70 %) • 36 har < 50 HIV RNA kopior/ml • 1 har mätbart virus (400 kopior/ml) 32 Barn med HIV Lars Navér

33. Prognos och framtidsperspektiv • Prognos • Inget barn med HIV har avlidit i Sverige sedan 1996 • Barn som tidigare hade AIDS har nu omätbart virus och bra immunstatus • Flera äldre barn som haft AIDS och behandlats med ett flertal läkemedel under lång tid har biverkningar av lipodystrofityp • Flera barn har blodlipidavvikelser • Risk för framtida hjärt-kärlsjukdom okänd • Framtidsperspektiv • Fler läkemedelsklasser ger fler behandlingskombinationer • Enklare dosering • Bättre biverkningsprofil 33 Barn med HIV Lars Navér

34. Icke-medicinskt omhändertagande av barn med HIV • Psykosocialt stöd • Psykologiskt stöd • Motivation • Medicinering • Utbildning • ”Hur kroppen fungerar” • Om sjukdomen • När ska barnet få kännedom om diagnosen? • Hur medicinen fungerar • Biverkningar • Hur man skyddar andra • Pubertet • Sexualitet • Utbildning och stöd till personal I barnomsorg och skola 34 Barn med HIV Lars Navér

35. HIV-teamet vid Barnens Sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge • Erik Belfrage, läkare • Ann-Britt Bohlin, läkare • Lars Navér, läkare • Johanna Rubin, läkare • Maja Nanneson, kurator • Christina Ralsgård, kurator • Sofie Kempe, sjuksköterska • Lotta Rydström,sjuksköterska 35 Barn med HIV Lars Navér

36. WWW • INFPREG - Kunskapscentrum för infektioner under graviditet • http://www.medscinet.se/infpreg/ • Läkemedelsverkets workshops-behandlingsrekommendationer • http://www.mpa.se/workshops/index.shtml • Referensgruppen för antiviral terapi – RAV • http://www.rav.nu/ • AIDSinfo – NIH • http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/ • Pediatric European Network for Treatment of AIDS - PENTA • http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/home.htm 36 Barn med HIV Lars Navér