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ALL-Ph13 プロトコール ～注意点～

2013 年 9 月 30 日. ALL-Ph13 プロトコール ～注意点～. 河崎裕英、加藤啓輔 加藤格、児玉祐一 佐藤篤、嶋田博之 松本公一、真部淳. 注意点：　要点. Ph+ALL診断確定した段階でALL-B12の中止届を提出 し Ph13 登録を行う T-ALL ・ダウン症例は適格外症例 TKI 変更・移植適応は Ig/TCR MRD で決定する 初診時の検体で Ig/TCR MRD のプライマーを設定できない場合には イマチニブ群とする

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ALL-Ph13 プロトコール ～注意点～

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Presentation Transcript

  1. 2013年9月30日 ALL-Ph13プロトコール～注意点～ 河崎裕英、加藤啓輔 加藤格、児玉祐一 佐藤篤、嶋田博之 松本公一、真部淳

  2. 注意点：　要点 • Ph+ALL診断確定した段階でALL-B12の中止届を提出しPh13登録を行う • T-ALL・ダウン症例は適格外症例 • TKI変更・移植適応はIg/TCR MRDで決定する • 初診時の検体でIg/TCR MRDのプライマーを設定できない場合にはイマチニブ群とする • Major BCR-ABL陽性の症例は、day15 （好中球が消失する前）までに　　末梢血好中球BCR-ABL（FISH法）を提出する • 基本骨格はBFM2000HRアームである。同骨格をベースとしているB12HRアームAと似ているが、Ph13は L-ASPは強化しない THP-ADRではなくDOXを使用 HRブロックでGCSFの使用を推奨する ⅢのDEX（10歳以上）は中抜きにしない • 移植前には正当な理由があればHyper CVADを1回だけ挟んでも良い • 移植後には規定に従いダサチニブを投与する • 頭蓋照射は2歳以上のCNS3の症例にのみ行う

  3. Ph13の基本的姿勢 • 先行する欧米のPh+ALL研究（Amended EsPhALL、COG-EsPhALL joint プロトコールCA180372）・将来の国際共同研究と比較可能にする • 基本骨格はBFM2000 HRアームを採用する • B12 HRアームAと同様に、Ⅲ3回のアームを採用することで臨床での混乱を最小限にする 【BFM2000HRアーム】

  4. ①　登録について • ALL-B12症例登後、real-time PCRにてPh+ALLの診断が確定した症例において、本試験の適格性を満たした場合に行う。 • Ph+ALL診断が確定した段階で、ALL-B12の事後不適格例となるため、速やかにALL-B12の中止届を提出する。 変わるのはここのみ

  5. ②　除外症例について • T-ALLは対象外 • ダウン症例は対象外　（B12では適格症例）（Ph04 登録ではいずれも　0症例） • EsPhALLとCOGの共同研究であるCA180372でもダウン症は対象外

  6. ③　寛解導入不能例のあつかい • B12ではBMA4でのIB後に完全寛解の定義を満たさない寛解導入不能例は試験中止となる • Ph13では国際共同研究と比較可能にするためHR1終了後のBMA７（TP5）までに寛解に至らなかった場合（Resistant）を試験中止とする

  7. ③　寛解導入不能例のあつかい 【B12 HR】 寛解導入不能例 試験中止 ダサチニブ 移植あり群　hyper CVADへ 【Ph13 】 MRD陽性 寛解消失/再発 HR3 HR2 HR1 CRT 18Gy( CNS3のみ) IA IB III IM III IM III maintenance TKI Day 15~ 寛解導入不能例 （Resisitance） 試験中止

  8. ③　寛解消失/再発例の扱い • B12では治療中再発例は試験中止となる • Ph13ではイマチニブ群の寛解消失/再発例は　　　試験中止ではなく、ダサチニブ群へ

  9. ③　寛解消失/再発例の扱い 再発例 試験中止 【B12 HR】 TP5以降のイマチニブ群の 寛解消失/再発例は 試験中止ではなく、 ダサチニブ移植群へ ダサチニブ 移植あり群　hyper CVADへ 【Ph13 】 MRD陽性 寛解消失/再発 HR3 HR2 HR1 CRT 18Gy( CNS3のみ) IA IB III IM III IM III maintenance TKI Day 15~ 5

  10. ④初診時の検体でIg/TCR MRDのプライマーを設定できない場合にはイマチニブ群とする • MRDは、Ig/TCR PCRに加え同時に、キメラ遺伝子、FCMを用いて、TP1～TP6（移植あり群はTP7）に測定するが、TKIの変更およびallo-SCTの適応はIg/TCR PCR MRDを基準に決定する。 （参考）　ALLT-110.4.1（P.3） MRD 測定不能例は、MRD ＜ 10-3 として扱う。

  11. ⑤　Major BCR-ABL陽性の症例は、day15 （好中球が消失する前）までに末梢血好中球BCR-ABL　（FISH法）を提出する • Major BCR-ABL陽性の症例は、好中球が消失しない間に速やかに、day15までに末梢血好中球BCR-ABL（FISH法）を提出する。 • 末梢血好中球BCR-ABLが陽性の場合はCMLの急性転化発症の可能性を否定できないが、本試験ではPh+ALLと診断して適格症例として、解析対象とする。

  12. ⑥　BFM2000HRアーム＋TKIB12との相違点：　　・L-ASPは強化しない　　　　　　・THP-ADRではなくDXRを使用　　　　　　・IIIのDEX（10歳以上）は中抜きしない⑥　BFM2000HRアーム＋TKIB12との相違点：　　・L-ASPは強化しない　　　　　　・THP-ADRではなくDXRを使用　　　　　　・IIIのDEX（10歳以上）は中抜きしない • Ph+ALLのkey drugはTKIであり欧米プロトコールとの比較を主眼とするため、B12同様の改変は行わず、可能な限りBFMオリジナル構造に合わせる。

  13. ⑥　BFM2000HRアーム＋TKIHRブロックでGCSFの使用を推奨する⑥　BFM2000HRアーム＋TKIHRブロックでGCSFの使用を推奨する Amended EsPhALL EsPhALL Poor risk Good risk Poor risk Good risk On study pts. 63 39 90 70 62 32 Chemotherapy only 42 11 21 20 6 (9.7%) 3 (9.4%) Deaths CCR(%) 4 (9.5%) 2 (18.2%) 1 (5.8%) 2 (10.0%) 40 128 SCT in CR1 59 69 21 19 9 (22.5%) 11 (8.6%) Deaths CCR(%) 3(14.3%) 6 (10.2%) 5 (7.2%) 6(31.6%) Stopping rules were not met (with alarm level=7%, stop at 10 deaths

  14. ⑥　BFM2000HRアーム＋TKIHRブロックでGCSFの使用を推奨する⑥　BFM2000HRアーム＋TKIHRブロックでGCSFの使用を推奨する Amended EsPhALL 102 Pts. Good risk Poor risk Overall chemo chemo chemo SCT CR1 SCT CR1 SCT CR1 Pts. in CR1 99 ( 97.1%) 42 21 17 19 59 40 Relapse (deaths) 2(0) 1(1) 10 (9.8%) 2(0) 5(2) 4(0) 6(3) BM 1 0 4 1 2 2 2 1 0 3 BM+CNS. 0 1 2 2 0 1 3 1 1 1 2 CNS Deaths in CCR 4 3 2 6 6 9 15( 14.7%) 3 0 4 1 4 0 0 sepsis 0 0 1 1 1 0 0 pneumonia other 1 0 1 0 1 0 0 SCT-related - 3 - 6 - 9 9 Alive in CCR 36 17 13 8 49 25 74(72.5%)

  15. ⑥　BFM2000HRアーム＋TKIHRブロックでGCSFの使用を推奨する⑥　BFM2000HRアーム＋TKIHRブロックでGCSFの使用を推奨する ・HRブロックを規定通り行うために、G-CSFの使用を推奨する。G-CSFはHR1開始後7～11日目のいずれかで開始し、WBCが3,000/μLを超えるまで継続する。 ・強い骨髄抑制が予想される時期には入院管理を推奨する G-CSF G-CSF G-CSF

  16. ⑦　移植前には正当な理由があればHyper CVADを1回だけ挟んでも良い • イマチニブ群におけるTP5でのMRD陽性・寛解消失・再発の症例は、直ちにイマチニブをダサチニブに変更し、再寛解導入療法(III)が開始されていればday14で終了し、開始基準を満たした後に全症例ダサチニブ併用hyperCVADを施行する。 • イマチニブ群で化学療法を継続した群も、再寛解導入療法(III)以降で再発・寛解消失した例、または維持療法終了時(TP6)でのMRD陽性例はダサチニブ移植あり群へ移行するが、その際にもダサチニブ併用hyperCVADを施行した後にallo-SCTを行う。 • ダサチニブ群でもドナー準備で時間がかかるなど正当な理由がある場合には、ダサチニブ併用hyper CVADを施行した後にallo-SCTを行ってもよい。MRD陽性判明までに、ダサチニブ併用再寛解導入療法(III)を開始していた場合にはday14で終了し、開始基準を満たした後にダサチニブ併用hyper CVADを施行する。 • ダサチニブ併用hyper CVADを開始後、hyper CVAD中にallo-SCTの準備が整ったとしても第2相までhyper CVADを完遂する。ダサチニブ併用hyper CVAD終了後、allo-SCTまで一定の間隔が空く場合もhyper CVADをもう1回繰り返さず、移植前処置開始前々日までダサチニブの投与のみ継続する。

  17. ⑦　移植前には正当な理由があればHyper CVADを1回だけ挟んでも良い ダサチニブ 移植あり群　hyper CVADへ 寛解消失/再発 5’ 寛解消失/再発 MRD陽性 HR3 HR2 HR1 CRT 18Gy( CNS3のみ) MRD 陰性 III IM III IM III maintenance イマチニブ群 イマチニブ 寛解消失/再発 イマチニブ不耐容症例 ダサチニブ MRD 陰性 HR3 HR2 HR1 III ダサチニブ 移植なし群 MRD陽性 （hyperCVAD移植前） ダサチニブ 移植あり群 寛解到達不能例 （Resistant） hyper CVAD alloSCT 試験中止

  18. ⑧　移植後にはダサチニブを投与する • 移植後day30にMRDを提出後（TP6）、血球回復（白血球 >1500/μL, 好中球>500/μL, 血小板>5万/μL）が15日以上継続すればダサチニブの内服を再開し、移植後day365まで継続する。 • ダサチニブは48mg/㎡から開始し、問題なく内服可能であれば内服再開後１か月以内に60mg/㎡にdose upさせる。 • ・60mg/㎡に増量約1～2週間後（TP6’）のダサチニブ血中濃度解析（中央検査）を忘れないように。60mg/㎡に増量できない場合には、投与量を定めてから提出する

  19. ⑨頭蓋照射を2歳以上のCNS3の症例のみで行う • 移植なし群のCNS1またはCNS2の症例においてはCRTを撤廃し、髄注を維持療法期間に6回加え、さらにCNS2においては寛解導入療法で2回を追加することから、それぞれ計20回、22回にすることで中枢神経再発は予防可能と判断した。 • 2歳未満のCNS3に関しては、先行する欧米のPh+ALL研究（Amended EsPhALL、COG-EsPhALL joint プロトコールCA180372）で放射線晩期合併症の高リスク群である低年齢でのCRTを撤廃していることから、髄注の回数をAmended EsPhALLの2歳未満のCNS3症例（CRTなし）で採用している計25回まで増量することでCRT撤廃が可能であると判断した。 • 2歳以上のCNS3においてCRTを廃止することは時期尚早と判断し移植なし群では18GyのCRTを加えることとした。

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