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ARB 在治疗高血压中的 器官保护作用

ARB 在治疗高血压中的 器官保护作用. 北京大学人民医院心内科 孙宁玲. 高血压患者心血管事件危险性增高. 弗明翰心脏研究 - 高血压与正常血压的心血管事件危险性 ( 患者年龄 35-64 岁，随 访 36 年 ). 冠脉疾病. 中风. 外周血管疾病. 心衰. Biennial Age-Adjusted Rate per 1000. Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2.

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ARB 在治疗高血压中的 器官保护作用

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Presentation Transcript

  1. ARB在治疗高血压中的 器官保护作用 北京大学人民医院心内科 孙宁玲

  2. 高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究 -高血压与正常血压的心血管事件危险性(患者年龄35-64岁，随 访36年) 冠脉疾病 中风 外周血管疾病 心衰 Biennial Age-Adjusted Rate per 1000 Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2 Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.

  3. 美国 27%(JNC VI, 1997) 英国 6%(J. Hypertension 1998) 中国 4.1%(Chinese J. hypertension, 1991) 全球血压控制情况

  4. 医 生 ? 疗 效 耐受性 病 人 为什么高血压控制率低 ?

  5. 血压控制不佳的主要原因 1、医师对降压需达靶目标值认识不足 （肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。 2、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用， 病人反复换药，影响到血压的控制。 3、药品的价格。 4、病人对长期降压的意义认识不足。

  6. 100 P=0.001； 90 单一变量分析 • P=0.001； + P=0.009,与伊贝沙坦相比 • 除伊贝沙坦以外的血管紧张素II受体拮抗剂, 包括氯沙坦 80 持续服用初始处方单药治疗的患者比例（%） 70 60.8 + 42.0 60 * * 51.3 * * 49.7 44.7 43.6 50 34.4 * 40 30 20 10 0 血管紧张素II受体拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂 钙拮抗剂 利 尿 剂 伊贝沙坦 氯沙坦 b受体 阻滞剂 （n=466） （n=188） （n=422) （n=380） （n=441） （n=374） （n=333） Data on file, Sanofi-Synthelabo. 单药治疗的持续性

  7. 不同的降压药不良反应的发生率 1、ACEI： 咳嗽的发生率约20%。 2、b-阻断剂： 无力的发生5-8%、心动 过缓发生18%、阳痿5%。 3、钙离子拮抗剂：水肿的发生15-20%。 4、利尿剂： 低钾的发生5-20%、 痛风的发生5-20% 5、甲基多巴： 水肿的发生30% 6、莫索尼定： 嗜睡的发生20-30%

  8. 48.4 50 n=1603例接受治疗的高血压患者（德国） 40 30.1 30 病例 （%） 20.0 20 16.8 10 4.9 0 费用 不良事件 患者不满意 依从性差 血压控制不佳 ü D sing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315. 高血压治疗中改变方案的原因

  9. P <0.007 64% 58% 50% 43% 38% ARB (n=1567) ACEI (n=5842) CCB (n=5094) b-阻断剂 (n=4994) 利尿剂 (n=5226) 病人服药的顺应性 Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681

  10. 血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)作为一类新药 1. 长期降压疗效如何? 2. 长期治疗其耐受性是否好? 3. 是否能够改善心衰症状,提高生存,降低死亡 4. 对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处? 5. 是否减少脑卒中的发生及死亡?

  11. ARB有较好的降压疗效及耐受性 提出问题一： ARB已作为一线降压药， 但为什么目前临床没有作为降压的 第一首选药物？

  12. 可能的原因： 1、降压有效，但并不比其他药物有更高的有效性。 2、由于ARB是一类新药，医师的临床应用经验不足。 3、一些医师对降压药降压以外的器官保护作用的 意义认识不足。

  13. 与其它各种类型抗高血压药物比较 0 -1 -2 -3 -4 § -5 + -6 ICE：降低血压的幅度 与氯沙坦比较 收缩压 舒张压 与其它对照药物比较，伊贝沙坦降压幅度的增加值（mmHg） + P=0.022； P=0.053； § P=0.090， 与伊贝沙坦相比 包括血管紧张素转换酶抑制剂（n=116）；氯沙坦（n=62）；利尿剂（n=119）； b受体阻滞剂（n=131）；钙拮抗剂（n=124）；及血管紧张素II受体拮抗剂， 伊贝沙坦和氯沙坦除外（n=47） * Data on file, Sanofi-Synthelabo.

  14. 30 * 25.3 + 24.5 20 16.1 10 0 伊贝沙坦 其它各种抗高血压药物 氯沙坦 ICE：治疗1年时，需联合用药的患者 在初始处方的单药治疗基础上，需加用其它抗高血压药物的患者比例（%） 单一变量分析 * P=0.001； P=0.016,与伊贝沙坦相比 + 包括血管紧张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外） Data on file, Sanofi-Synthelabo.

  15. 15 * 13.6 10 9 需要更换初始处方药物的患者比例（%） 8 5 0 伊贝沙坦 其它各种抗高血压药物 氯沙坦 + ICE：治疗1年时，需换药的患者 单一变量分析 * P=0.013, 与伊贝沙坦相比 包括血管紧张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外） + Data on file, Sanofi-Synthelabo.

  16. 100 90 80 70 持续服用初始处方单药治疗的患者比例（%） 60.8 + 42.0 60 * * 51.3 * * 49.7 44.7 50 43.6 34.4 * 40 30 20 10 0 血管紧张素II受体拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂 氯沙坦 钙拮抗剂 伊贝沙坦 利 尿 剂 β受体 阻滞剂 （n=422） （n=466） （n=188） （n=380） （n=441） （n=374） n=3 33） ICE:治疗1年时，单药治疗的持续性 Data on file, Sanofi-Synthelabo.

  17. T/P Ref. Losartan 50mg SBP 0.52 Current Therapeutic DBP 0.57 Research 1999;60:195 Valsartan 80mg SBP 0.65 Current Therapeutic DBP 0.62 Research 1999;60:195 Eprosartan 600mg DBP 0.67 J Hypertens 1999;17:129 Irbesartan 150mg DBP 0.65 Am J Hypertens 1998;11:462 Candesartan 16mg SBP 0.90 Am J Hypertens 1997;10(part2):85 DBP 0.90 Telmisartan 40mg SBP 0.66 Advance in Therapy 1998;15:206 ARBs降压T/P比值

  18. Transient ischemia Rocco 1987 Sudden death Willich 1992 Myocardial infarction Willich 1992 Sleep Hours after waking = first 3 hours after waking Time of waking Mulcahy, Blood Pressure Monitoring 1998

  19. 70 60.8 60 持续服用初始处方单药治疗的患者比例（%） 50 44.7 * * 44.2 40 30 20 10 0 氯沙坦 其它各种抗高血压药物 伊贝沙坦 + ICE：单药治疗的持续性 沙坦药物的比较 单一变量分析 * P=0.001, 与伊贝沙坦相比 + 包括血管紧张素转换酶抑制剂、 β受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外） Data on file, Sanofi-Synthelabo.

  20. ARB有较好的降压疗效及耐受性 提出问题二： ARB作为一类降压的新药，是否比其他的降压药物有更多的有益作用？

  21. 快速强效，控制血压 直接机制(自动调节) Direct 体液/激素机制 (血管紧张素II、去甲 肾上腺素、内皮素) 肾上腺素能机制 (，) 血压 Humours Adrenergic 盐机制(氯化钠) Salt 血压升高的主要机制

  22. 器官 血压调节 血管紧张素 II 血管紧张素II的作用模式 组织 钙离子内流 平滑肌收缩 细胞 促进血管及 平滑肌生长 Star JM et al, ACE Inhibitor Central Actions, New York, NY: Raven Press; 1994: ch3

  23. AT1 AT2 AT1和AT2受体的作用 血管紧张素II 血管收缩 血管增殖 醛固酮分泌 心肌细胞增殖 交感神经活性增加 血管舒张 抗增殖 细胞凋亡

  24. AT2 AT1 阻断RAS系统 局部的血管紧张素II分泌不依赖于血管紧张素转换酶 血管紧张素原 (肝脏) 胃促胰酶 肾素抑制剂 血管紧张素I 缓激肽 ACEI 羧氨酸 血管紧张素II AT1受体拮抗剂

  25. Why might ARBs be more efficacious than ACE inhibitors? angiotensin I angiotensin I chymase ACE ACE angiotensin II angiotensin II bloodvessels bloodvessels adrenals adrenals heart kidney heart kidney

  26. Kininogen kininogenase Inactive Kinins fragments ACE inhibitors b2-receptor NO/EDHF eicosanolds/tPA Depressor/natriuretic antitrophic Working hypothesis of the influences of AT2 and AT1 receptors in the cardiac and vascular systems Angiotensinogen AI AII AT1-receptor Pressor/antinatriuretic trophic Renin ACE Inhibitors AT1 antagonist Cytokines O2+NO Cell death (-) A(I-VI)/III/IV AT2h-receptor Aldosterone/catecholamine endothelin/adhesion molecule growth factors/PAI-1 Sun Ning ling

  27. 增生，血管收缩 抗增生，血管扩张 ARB可能的作用模式 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ ARB AT1受体 AT2受体 缓激肽一氧化氮合酶 一氧化氮 环磷酸鸟苷

  28. 30 25 20 15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 ARB对血管紧张素II拮抗作用 伊贝沙坦150 mg 缬沙坦80 mg 氯沙坦50 mg In vivo DR-1 (DBP) at Day 8 时间 (小时) Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.

  29. AT1-receptor blockers Pharmacodynamics Candesartan Losartan Valsartan Irbesartan cilexetil [E-3174] Binding profile Insurmountable Surmountable Intermediate Intermediate Relevant dosages 4, 8, 16,(32) 50, 100 80, 160 75, 150, 300 (mg) Dose-response (32>)16>8>4 50=100 80=160 300>150>75 DDBP, high dose 8 4-5 4-5 6 (mm Hg) T/P-ratio (%) 80-100 60-70 70 60-70

  30. 鉴于ARB的独特的病理生理机制血管 紧张素II受体拮抗剂降压的同时能否有 较好的器官保护作用？是否带来益处？

  31. 心(肾)血管疾病的发展的不同阶段 危险因素阶段 靶器官损害阶段 临床疾病阶段 终末疾病阶段 （中间终点） 高血压 左室肥厚 冠心病(MI、心绞痛) 心力衰竭 血脂紊乱 颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭 糖尿病 微蛋白尿 脑卒中 卒中后的完全 吸烟 血管斑块形成 性功能障碍 血管顺应性及 弹性降低

  32. ARB对心血管事件的影响 反映心血管事件的终点事件包括2类： 1、中间终点： cardiac hypertrophy carotid hypertrophy microalbuminuria 2、终末终点：（以死亡率为代表的指标）

  33. ARB对左室肥厚的逆转作用

  34. 利尿剂 b-阻滞剂 钙拮抗剂 ACE抑制剂 0 -5 6% 左心室 重量指数的变化 (%) 7% -10 9% -15 13% * -20 † -25 抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用 经治疗时间校正的均值和95%可信限。 *p<0.01, 不同类型药物之间。 † p<0.10, 不同类型药物之间。 Schmieder RE et al. JAMA. 1996;275:1507?513.

  35. 伊贝沙坦 阿替洛尔 周12 n=49 周24 n=49 周48 n=45 周12 n=56 周24 n=56 周48 n=50 0 -5  左室重量指数 变化值 (g/m2) -10 -15 * * -20 -25 * -3.2% -3.8% -8.6% -13.2% -6.1% -0.3% -30 *p<0.05, 与基线值相比 Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29. 伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左心室重量指数的下降

  36. ARB在肾脏中的可能益处

  37. 1,000 500 0 P- H- P- H+ P+ H- P+ H+ P- H- P+ H- P+ H+ P- H+ 女性 男性 2型糖尿病 同时存在高血压和蛋白尿，增加其死亡率 标准化 死亡率 2型糖尿病患者中高血压(H)和蛋白尿(P)情况 Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.

  38. 2型糖尿病患者尿蛋白与中风及冠心病的关系 A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L 1.0 40 P<0.001 0.9 30 A 0.8 CV 生存曲线 发生率 (%) B 0.7 20 0.6 C 10 Overall: P<0.001 0.5 0 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 中风 冠心病 月 U-Prot：尿白蛋白浓度 Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039.

  39. 140 120 100 80 60 40 20 0 0 14 28 0 14 28 天 天 ARB降蛋白尿效应 清洗 依那普利 清洗 伊贝沙坦 D尿蛋白排泄(Day -7) (%) † * * *p<0.01 vs Day 0. †p<0.05 vs Day 0. Perico N et al. J Am Soc Nephrol. 1998;9:2308-2317.

  40. 伊贝沙坦在高血压并2型糖尿病患者肾脏保护中的作用伊贝沙坦在高血压并2型糖尿病患者肾脏保护中的作用

  41. TRIALS IN DIABETICS % REDUCTION STUDY BP fall stroke mortality UKPDS 10/5 44 18 HOT4/4 30 43 ABCD 6/851 SHEP 9/222 26 SYST-EUR8/386 64

  42. Scope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetes PRIME ESRD IDNT IRMA 2 Death Microalbuminuria (PREVENTION) Proteinuria (PROTECTION) Cardiovascular complications

  43. IRMA 2 伊贝沙坦能否阻止2型糖尿病伴微蛋白尿者发展成明显的糖尿病肾病？ IDNT 伊贝沙坦能否保护2型糖尿病伴明显糖尿病肾病者的肾功能？ PRIME PROGAM目的

  44. 590 名高血压患者, 2型糖尿病, 微白蛋白 尿 (20–200 µg/min), 及肾功能正常 IRMA 2:研究设计 双盲治疗 筛选/入选 Control group* Irbesartan 150 mg* Irbesartan 300 mg* 5周 随访: 2 年 * 为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI、AT1RA和钙拮抗剂除外) Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001

  45. 200 180 153 153 153 160 143 145 142 140 120 mmHg Baseline 100 On Treatment 80 84 90 84 90 91 84 60 40 20 0 Irbesartan 300mg Control Irbesartan 150mg N=194 N=201 N=195 IRMA 2:Blood Pressure Response Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001

  46. IRMA 2:初级终点 3个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益 16 39% RRR P =0.085 70% RRR P =0.0004 14 14.9 12 10 9.7 临床蛋白尿百分比 8 6 4 5.2 2 0 Control Irbesartan 150mg Irbesartan 300mg n=201 n=195 n=194 Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 RRR=Relative risk reduction

  47. 1,715 名高血压患者, 2型糖尿病, 及蛋白尿 900 mg/d IDNT:研究设计 双盲治疗 筛查/入选 Irbesartan* Control group* Amlodipine* 最短随访约2年（平均 2.8 年) 5周 * 为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI、AT1RA和钙拮抗剂除外) Collaborative Study Group Rodby RA et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:487-497.

  48. Irbesartan Amlodipine Placebo -0.1 -0.3 -0.1 2.9 -0.3 4.3 -0.5  Proteinuria g/24h) -0.7 -0.9 -1.1 -1.1 2.7 -1.3 P<0.0001 P=NS -1.5 P<0.0001 IDNTChanges in proteinuria Collaboratory Study Group

  49. IDNT: 初级终点 初级终点 = 肌酐加倍, 终末肾病 或各种原因的死亡 20% RRR P =0.0237 23% RRR P =0.0062 45% 40% 35% 30% 25% Endpoint % Patients Reaching Primary 20% 15% 10% 5% 0% Control Irbesartan Amlodipine N=579 N=569 N=567 Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001 RRR=Relative risk reduction

  50. IDNT 血清肌酐倍增时间 0.6 RR p value I vs P 0.67 0.003 I vs A 0.63 <0.001 A vs P 1.06 ns 0.5 0.4 Placebo Amlodipine Fraction failed 0.3 0.2 Irbesartan 0.1 0.0 Month 6 12 18 24 30 36 42 48 Lewis. Data presented at ASH 2001

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