药物临床试验管理规范

1. 药物临床试验管理规范 熊 奎

2. 世界药物临床试验发展历史 • 药物临床试验的发展史 远古的原始社会，人类生活环境非常恶劣，为了生存采食各种植物和狩猎，难免误食有毒“食物”而产生呕吐、腹泻、昏迷，甚至引起死亡。偶然也因吃了某些“食物”而使原有病痛得到缓解。在漫长的人类进步岁月里，人们逐渐对有关自然产物有了一定了解，并有意识地用它来解除某些病症，药物可能因此产生。在20世纪前，人类只能利用自然界存在的植物、矿物等原始药物治疗疾病 • 中国几千年来使用的中草药等传统药物发展史 那时对药物的认识，主要是靠世代相传的个人经验的积累，如 《黄帝内经》、《本草纲目》等，“伏義氏尝味百药” 、“神农尝百草之滋味，一日而遇七十毒”，是最早的也是最原始的临床试验

3. 世界药物临床试验发展历史 • 药物研究的发展史 从含有无用成分、甚至有毒成分的植物类物质的粗制滥造阶段-现代的、系统的、科学的研究方法 • 化学药物和生物制品治疗疾病 是近100年来的事 • 从愚昧无知--科学文明

4. GCP管理体系逐步形成过程-1 • 人类发展到19世纪初，才真正开始进入研制和生产药物的时期 • 实验室或家庭作坊起步进行研制生产 • 政府对药品的生产、买卖和宣传几乎没有任何限制，也没有相应的管理机构和法律予以约束

5. GCP管理体系逐步形成过程-2 • 20 世纪初叶的医学 • 在美国，药品在一个个城市的 “药品表演会 ”上做广告和销售； • 这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择； • 对安全性或疗效没有控制； • 上市前不需要验证； • 只有少数几种药物在后来被证明有效 （如 吗啡、洋地黄和奎宁等 ）。

6. GCP管理体系逐步形成过程-3 • 食品与药品管理局 (FDA) 的诞生 • 1906 年， Upton Sinclair 出版了一本名为 “ 丛林 ” 的书，揭露了芝加哥肉类加工时恶劣的卫生环境； • 公众到美国国会群起抗议示威； • 1906 年，通过 “完全食品与药物法 ”，食品与药品管理局 (FDA) 诞生； • 要求每种药物的标签必须准确； • 未要求检测安全性。 • 厄普顿·辛克莱

7. GCP管理体系逐步形成过程-4 • 19世纪初期，美国药品生产商用99%的水和1%的乙醇配制出多达40种“长生不老药”，用98%的硫酸钠（芒硝）制成“疯狂水晶”。 • 广告称：对于其他产品都无能为力的疾病，这种产品能起死回生。它治疗便秘、高血压、肾病、肤色不良、胃酸过多…… • 1848年结束的墨西哥战争的死亡人员中，只有9%是因战争而死亡(1700人)，而高达87%死于疾病的军人(23000人)，是由于使用了假劣药品。

8. GCP管理体系逐步形成过程-5 1938 年 "美国食品、药物和化妆品法 " . 1937 年，由于使用了一种含有磺胺和乙烯乙二醇的，名为抗链球菌奇药（ strep elixir ）的药物，美国有 100 多人死亡----“磺胺醑剂”事件 • 国会通过了一项名为 “食品、药物和化妆品法” 的法案。这项法律要求，任何药物在上市前应有安全性的科学证据

9. 注： • 1938年，人们发现了磺胺（Sulfanilamide）这一20世纪早期最神奇的认为它能够治疗任何感染性疾病 商家为增加销量，而将该药剂型由颗粒变为液体以便于儿童服用。在生产中为了促使颗粒溶解，生产者加入了溶diethylene glycol（二已烯二醇），一种现在我们常用于汽车防冻液中的工业用强草莓味的粉红色液体。服用后，常引起恶心、呕吐、严重腹痛、肾脏衰竭而导致服用者死亡。 • 由于当时没有任何规定要求药品上市前进行安全性试验，所以生产者将240加仑的这种有毒药品送到了美国各地并被众多的人服用，结果造成了107人死亡----“磺胺醑剂”事件

10. 注： • 在这一事件发生后，美国政府认识到了药品上市前需确定其安全性的必要。1938年美国国会通过了《食品、药品及化妆品法》，由FDA强制实施这一法律，FDA由反应情况的机构转变为一个强有力的监督管理机构 • 该法案虽然要求制药商对药品上市前必须证明其安全性，不能叫卖祖传秘方，要建立研发队伍。该法案漏洞：允许“经验丰富的医生”判断药品的安全性和有效性，且作为试验的一部分，可以让病人使用一些药品的样品，没有要求医生和制药企业保留药物试验记录；制药企业对试验很随意，常常先在人身上做试验，再从动物身上做研究，对不良事件能隐瞒就隐瞒；没有要求医生在做药物试验时，必须事先征得病人同意。 FDA在审核新药方面，未建立明确的工作模式，不能对制药企业提供技术要求和指导。

11. GCP管理体系逐步形成过程-6 • 60年代，发生了一起震惊世界的thalidomide tragedy（反应停）事件 （德国格郁能化学公司、美国梅瑞公司） • 反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐，但实际上这一药品严重阻碍胎儿四肢的生长，导致婴儿出生时的严重形体缺陷，这种畸形被称为海豹肢畸形 • 当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用 • 数千名服用这种药品的怀孕妇女生出相同的畸形胎儿时仍未能引起注意，致使20多个国家上万个这样的畸形胎儿出生

12. 反应停的悲剧 由于在妊娠期服用酞胺哌啶酮导致的先天畸形 反应停 （酞胺哌啶酮 ）在1954年WHO做为催眠药物注册

13. 无臂、短臂、发育不良和骨缺乏 12，000~15，000个婴儿受害 受其影响的新生儿有40%围产期死亡 1950 ～ 1960 年间，在欧洲、加拿大和拉丁美洲的儿童出生时患先天发育异常

14. GCP管理体系逐步形成过程-7 • 这一震惊世界的惨案，使世界各国政府充分认识到须通过立法来要求药品上市前须经过评价安全性和有效性的临床试验，以及赋予药品监督管理部门审批新药的权力和行使强制性监督检查职能的重要性 • 该事件促成了美国《食品药品法修正案》1962.10.10出台生效。该法案规定：不能随意在人身上做药物试验；试验前，必须通知FDA、征得受试者的知情同意、保留完整的药物试验记录；规定试验设计要“有良好对照”、分组随机且人数相符、要有可比性。新药上市前需要证明其安全性、有效性，上市后也要通过同样的科学试验

15. 系列讲座-2 GCP规范化和法制化形成过程-1 20世纪中叶，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力 通过实施药品安全性和有效性临床试验以及药品监督管理部门对药品申报的审核，世界一些发达国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题 药物临床试验实际上总是同时伴随着伦理问题

16. GCP规范化和法制化形成过程-2 • 第二次世界大战期间纳粹的实验 • 数以千计的犹太人被强迫参加非人道的实验； • 在儿童受害者身上进行了实验性烧伤和实验性创伤实验； • 实施饥饿实验以观察饥饿的症状 。

17. GCP规范化和法制化形成过程-3 • 纳粹实验的特征 • 实施前未获得参加者的同意 • 导致了不必要的疼痛、痛苦和死亡 • 对参加者未带来任何益处 • 缺乏足够的科学依据 减压实验，杀死了一名囚犯 在一名集中营囚犯身上诱导低温

18. GCP规范化和法制化形成过程-4 • 1947 年的纽伦堡审判 • 骇人听闻的纳粹实验暴露给公众 • 23 名纳粹医生 受到了战争罪行的审判 纳粹医生 Karl Brandt 被 判处死刑 一名波兰证人在法庭展示了气性坏疽实验给腿部留下的伤疤

19. GCP规范化和法制化形成过程-5 • 1948 年颁布了纽伦堡法典 • 目的是为了防止纳粹实验这类暴行的再现； • 受试者的参加必须出于自愿 （ 知情同意 ）； • 实验的进行必须有强有力的科学依据； • 不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害 （do no harm ）； • 在试验进行中的任何时间受试者有权退出 • 缺陷：没有区分治疗性临床研究与在健康人身上做的临床研究，也没有对研究人员的行为制定审查机制

20. GCP规范化和法制化形成过程-6 • 在美国科学研究的不当行为案例 • Willowbrook 州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒 (1957) • 犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞 接种 (1963) • Tuskegee 试验：阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗 (1930–1970) （威罗布可州立学校：一所为智力障碍者设立的机构） （塔斯基吉-美国 亚拉巴马州）

21. 注: • 从1950年代到1972年，纽约史泰登岛威罗布克州立学校的精神残疾儿童被故意感染上病毒性肝炎，研究为发现疫苗。[2从1963年到1966年，纽约大学的Saul Krugman向精神残疾儿童的父母保证，如果签订一张声称“接种疫苗”的程序知情同意书，威罗布克学校就会招收儿童。实际上，程序中包括通过让他们进食肝炎患者粪便中的提取物，故意把孩子染上病毒性肝炎 • 1963年，布鲁克林犹太慢性病医院的老年患者，被感染活性癌细胞，以看细胞是否会导致肿瘤 • 1932年到1972年，美国公共卫生署在亚拉巴马州塔斯基吉进行了临床试验塔斯基吉梅毒试验。实验中，400名患有梅毒的贫困男性黑人被研究人员提供“治疗”。病人被告知在接受治疗，但实际上没有——尽管公共卫生署有当时已知可治愈这种致命疾病的青霉素——研究人员想看到梅毒在人体上的影响。参与测试的399个人中28人死于梅毒，100人死于并发症，40个人的妻子被传染，19人的孩子得了先天性梅毒。1972年研究结束时，只有74人幸存。这项结束在1972年被泄密到媒体时，才因公众的强烈反对而结束。

22. GCP规范化和法制化形成过程-7 • 1977 年，美国 FDA 颁布了联邦管理法典 • 针对在美国进行的临床研究的管理法规 • 提出了 " 临床试验质量管理规范 (GCP) " 和 " 数据 完整性 " 的概念 • 1978 年 , Belmont 报告（美国国家委员会为保护参加生物医学和行为学研究的人体实验对象而制定的道德原则和准则） • 1974 年，美国国会任命了一个国家委员会，以保护参加临床研究的受试者 • 审核临床研究的伦理原则 ： • 自主性 • 受益性 • 公正性

23. 注： • 1974年7月12日美国国家研究法生效，建立了国家保护生物医药和行为研究受试者委员会。委员会职责之一是鉴定涉及人类受试者的生物医学和行为研究的基本伦理原则及制定这类研究应该遵循的符合这些原则的准则。  • 委员会要考虑： • 生物医学和行为研究与常规医疗的界限 • 风险/受益评估在确定涉及人类受试者的研究是以性的作用 • 选择人类受试者参加该研究的事宜准则 • 在种种研究情况下知情同意的性质和界定。 • 经过4年的努力，1978年4月18日发表了伦理研究的经典文件--《贝尔蒙报告》

24. GCP规范化和法制化形成过程-8 临床试验中伦理所涉及不同定义问题也引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble）上通过了对医生医学研究的指导性建议----《赫尔辛基宣言》 1975年，在日本东京召开的第29届WMA对该宣言进行了第一次修定。此后至2008年WMA对该宣言进行了第八次修订，其中详细规定了涉及人体试验必须遵循的原则，宣言将受试者的个人利益置于首要地位，优先于对其他利益的考虑

25. GCP规范化和法制化形成过程-9 • 欧共体在20世纪80年代开始起草适用于欧洲各国的统一的药品临床试验管理规范，以使所有按照这一标准实施的药品临床试验结果能被其各成员国承认，为此1991年7月颁布了《欧共体国家药品临床试验规范》，并于1992年1月生效 • 一些其他国家，如韩国（1987年）、北欧（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年），中国（1998年）均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范

26. GCP标准国际化过程-1 • 新药研究开发的要求也越来越高，所需经费越来越多，并且研究时间也越来越长，为了避免这种浪费，尽快使更多的患者及早使用更为安全有效的新药，收回投资，美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省（卫生福利部）和日本制药工业协会这六个成员发起的“人用药物注册技术国际协调会议”（ICH） • 1991年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制订GCP、GMP国际统一标准。主要议程是制定、修改关于人用药品注册技术各个方面的标准及指导原则并达成共识，其中包括ICH的药品临床试验管理规范、快速报告的定义和标准、临床试验报告的内容与格式等 • GMP:药品生产质量管理规范

27. GCP标准国际化过程-2 • ICH一经发起召开，就受到来自世界各国的广泛关注和积极响应，每次大会都有数千名参会者，世界卫生组织每次都派观察员到会并参加各个标准及指导原则的制定 • 目前在全世界各国的临床试验，特别是多国多中心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准，从而使世界的药品临床试验规范化管理进入了国际统一标准的时期 ： 《WHO药品临床试验规范指导原则》

28. 国内GCP发展历程-1 • 1965年 卫生部、化工部和商业部联合下达：《关于药政管理的若干规定》。对新药（该规定中称其为新产品）的定义、新药报批程序、新药临床试验和新药生产的审批、设立药品审定委员会以及哪些种类的药品属卫生部审批等，均给予明确规定 • 1965年卫生部和化工部联合下达：《药品新产品管理暂行规定》。这是我国第一个新药管理办法，未能执行

29. 系列讲座-2 国内GCP发展历程-2 • 1978年 国务院批准颁发的《 药政管理条例》就新药的临床验证和审批作了专门的规定。1979年，卫生部根据该条例中有关新药的规定，制定了《新药管理办法》。1985年7月1日 颁布了《 中华人民共和国药品管理法》。同年卫生部根据该法制定颁布了《新药审批办法》。1988年 又进一步颁布了关于《新药审批管理办法若干补充规定》。为了提高和保证药品临床试验水平，卫生部颁发了15类药物的临床试验指导原则，至今共颁发了28类药物的临床试验指导原则

30. 系列讲座-2 国内GCP发展历程-3 • 1992年 卫生部再次颁布了《关于新药审批管理若干问题的通知》 ，同时对中药和生物制品也分别做了补充规定 • 1998年8月 国家药品监督管理局成立。1999年5月1日 颁布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法 》、《 进口药品管理办法》、《 仿制药办法》和《新药保护和技术转让的规定》等法规 • 1999年7月23日 颁布了《药品临床试验管理规范》 • 2003年9月1日 国家药品监督管理局重新修订颁发并实施了《药物临床试验质量管理规范》（GCP)

31. 系列讲座-2 2001 1999 1996 1983 国内GCP发展历程-4 药物临床试验机构 国家药品研究基地 审 批 新 基 地 新药临床药理基地

32. 药物临床试验管理规范（Good Clinical Practice GCP） 2003年9月1日颁布 13章70条

33. 第一章 总 则 • 制定依据：《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、参照国际公认原则（赫尔辛基宣言、ICH、WHO药物试验规范指导原则） • 目的： 保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全 • 涉及全过程： 方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告 • 要求： 各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均要执行

34. 思考题 • GCP中英文含义？主要内容？实施目的？起草依据？颁布、施行时间？ GCP:Good clinical practice，即药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。 实施目的：1.保证临床试验过程规范、结果可靠；2.保护受试者权益和安全。 起草依据：相关法规、赫尔辛基宣言等，注意强调保护受试者权益和试验质量。 颁布、施行时间：2003年6月4发布，2003年9月1日实施 • 药物临床试验？ 任何在人体进行的药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药物的作用、不良反应及/或研究药物的吸收、分布代谢和排泄，目的是确定试验用药物的疗效和安全性。

35. 第二章临床试验前的准备与必要条件 • 科学依据： 目的明确、利大于弊（符合科学和伦理要求） • 道德原则： 公正、尊重人格、受益、避免伤害 • 药品准备： 申办者提供（临床前研究资料包括处方组成、制造工艺质检结果及与试验有关的有效性安全性资料，试验药生产应符合GMP要求） • 试验机构： SFDA批准的机构 • 研 究 者： 专业特长、资格和能力，培训证 • 书面协议： 研究者和申办者（试验方案、监察、稽查和SOP以及职责分工等） • GMP： 《药品生产质量管理规范》(good manufacturing practice)

36. 第三章 受试者的权益保障 • 临床试验过程中必须使受试者权益给予充分保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑 • 独立伦理委员会 • 主要措施 伦理委员会 知情同意书

37. 第三章 受试者的权益保障 • 伦理委员会的组成： • 5人以上 • 医学专家 • 非医药专业人员 • 法律专家 • 外单位人员 • 不同性别

38. 第三章 受试者的权益保障 • 伦理委员会审议： • 研究者的资格、人员配备、设备条件 • 试验方案，受试者的风险和受益 • 提供给受试者的资料、知情同意书的获得是否适当 • 受试者受到损害的治疗或保险措施 • 修改试验方案的审批 • 定期审查试验中受试者的风险程度

39. 第三章 受试者的权益保障 • 必须向受试者说明的情况： • 自愿参加，有权随时退出，治疗不受影响 • 资料保密 • 可能的受益和风险，可能被分到不同组别 • 随时可了解有关的信息资料 • 发生损害，可获得治疗和保险补偿

40. 第三章 受试者的权益保障 • 除研究者外，哪些人要在知情同意书上签名并注明日期？ • 受试者 • 见证人： 受试者无阅读能力，但口头同意 • 监护人： 受试者无行为能力，伦委会批准 • 研究者记录： 紧急情况下，试验药物有可能挽救患者 生命，无以上三人的签名，报伦理委员会同意 • 受试者再次签名： 知情同意书修改 • 伦理委员会审查结论？ 以投票形式作出结论，参与试验委员回避，所有会议及决议记录保存至临床试验结束后五年

41. 思考题 • 伦理委员会？ 由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护 受试者权益保护有哪些措施？ 伦理委员会、知情同意书 伦理委员会审核什么？ SFDA批文、知情同意书、试验方案、研究者手册、研究者资格、研究者是否有时间参与研究、病例报告表、为招募受试者所使用的各种文件、为进行知情同意，提供给受试者以了解临床试验的书面和（或）影像资料（必须是受试者能准确理解的语言和信息）、对如何获取受试者知情同意过程的说明、对受试者参与临床试验是否提供、如何提供有关补偿的说明、如何为受试者提供保险的安排、该试验项目是否获得其他机构的伦理审查等

42. 第四章 试验方案 • 题目和立题理由 • 目的、试验背景、试验前和有关结果、已知危害和受益 • 申办者姓名和地址，场所，研究者姓名、资格和地址 • 试验设计的类型（等效和非劣效）、随机方法、设盲水平（单盲、双盲） • 受试者入选标准、排除标准和退出标准 • 研究例数（统计学原理要达到试验预期所需病例数） • 试验用药剂型、剂量、给药途径、方法、次数、疗程、合并用药、包装和标签

43. 第四章 试验方案 • 拟行临床和实验室检查项目、测定次数和药代分析 • 试验用药登记、递送、分发、储存条件 • 观察、随访、保证受试者依从性的措施 • 中止临床试验的标准、结束临床试验的规定 • 疗效评定标准（评定参数方法、观察时间、记录和分析） • 重要资料的保存手续(受试者编码、随机数字表、病例报告表） • 不良事件的记录、严重不良事件报告与处理（报告方法、处理措施、随访方式、时间和转归）

44. 第四章 试验方案 • 试验用药的编码（建立和保存）、揭盲（方法）破盲（紧急情况下的规定） • 统计分析计划、统计分析数据集的定义和选择 • 数据管理和数据可溯源性的规定 • 临床试验的质量控制与质量保证 • 试验相关的伦理学 • 临床试验预期进度、完成日期 • 试验结束后的随访和医疗措施 • 各方的责任及其他规定 • 参考文献

45. 思考题 . 试验方案谁来制定？ 研究者和申办者共同制定，统计学家应参与, 或请合同研究组织（contract research organization,CRO)制定 . 设盲？单盲？双盲？ 临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲是指受试者、研究者、监察员或数据分析者均不知治疗分配 . 什么叫二级设盲？什么叫二级揭盲？ 临床试验编盲时，对A或B何为试验药，何者为对照药进行随机规定，即是二级设盲；二级揭盲，在获得试验中哪些药物是A药，哪些是B药的基础上，进一步获知A药与B药中哪个是试验药，哪个是对照药 . 什么叫可溯源性？ 试验数据有原始的医学文件/资料支持

46. 第五章 研究者的条件 • 研究者的条件： • 合法机构的注册医生 • 专业知识 • 临床试验的经验 • 熟悉相关药品的资料 • 所需人员和设备的支配权 • 熟悉相关法律法规

47. 第五章 研究者的职责 • 具备从事研究的医疗设施，实验室设备，人员配备，完善、可操控性好的SOP • 熟悉方案并严格按照方案执行 • 具备充分的时间和精力保证试验的顺利完成 • 向伦理委员会说明试验情况并获得同意、取得知情同意书 • 采取措施保障受试者的安全，并有详细完整的记录 • 保证数据真实、准确、完整、及时、合法的记录 • 接受检查，稽查和视察，保证试验质量 • 试验完成后，负责总结报告和解答国家针对本试验提出的疑问 • 协助合同的完成

48. 思考题 . 主要研究者?（principal investigator, PI) 某一药物临床试验的协调和实施的研究总负责人 • 研究者？(investigator) 实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力 . 专业科室培训资质要求？ 科室医生要求三名、护士三名获得国家食品药品监督管理总局培训中心授予的合格证书，专业科室每年做1—2次GCP培训

49. 第六章 申办者的职责 • 发起、申请、组织、资助和监查临床试验 • 建议临床试验的单位及人选 • 提供研究者手册 • 获取SFDA和伦委会的批文 • 参与试验方案的设计，并签署合同 • 提供试验用药品 • 任命监查员

50. 第六章 申办者的职责 • 建立质量控制系统，或组织稽查 • 及时报告和通报严重不良反应 • 中止或暂停临床试验 • 向SFDA递交总结报告 • 提供受试者的损害保险和补偿，研究者的法律和经济担保 • 纠正研究者的违规甚至终止试验