46. Complex regional pain syndromes : terminology and pathophysiology

1. 46. Complex regional pain syndromes : terminology and pathophysiology R2 이승일

2. silas weir mitchell이 american civil war에서 traumatic nerve injury를 입은 군인들에서 관찰되는 chronic pain syndrome을 ‘causalgia’라고 최초 기술 • 20세기 중반에 reflex sympathetic dystrophy (RSD)라는 용어가 처음 기술 * 이후 RSD와 causalgia라는 용어는 매우 다양하고 혼란스러운 용어로 사용되었다. - 이후 the basic pathophysiology of the disease를 이해하기 어렵게 하는 애매한 문자들이 이러한 syndrome을 설명하기 위해 이용. (table 46-1)

3. 결국 이전 RSD 또는 causalgia-like syndrome이라는 표현은 더 이상 그 유용성을 상실하고 상기명으로 진단되었던 모든 chronic pain state를 IASP (International Association for the Study of Pain)에서 CRPS ( complex regional pain syndrome )으로 기술하기로 결정. - complex : 질병의 양상이 매우 다양하고 dynamic함 - regional : distribution of the symptom. - pain : 유발하는 event의 범위를 벗어나는 통증. - syndrome : symptom and sign의 집합체

4. CRPS • CRPS type I (RSD) : Immobilization유무와 관계없이 noxious event의 initiation후에 생긴 syndrome으로, hyperalgesia와 allodynia와 연관되는 continuous pain - symptom은 single peripheral nerve territory에 국한되지 않고 inciting event에 비례하지 않음. - Inciting event 이후 edema, skin blood flow abnormality, abnormal sudomotor activity등이 있을 수 있음. • CRPS type I 과 2 (causalgia) 의 차이는 후자는 peripheral nerve injury가 있다는 것. • 일부 CRPS환자의 pain은 affected area의 sympathetic activity에 의해 영향 받는다. - SMP (sympathetic maintained pain)는 the efferent sympathetic nervous system의 block에 의해 pain이 경감되는 경우를 말하며, SIP (sympathetic independent pain)은 block에 의해 pain이 경감되지 않는다. sympathetic component의 구분은 치료방향에 영향을 준다

5. * CRPS환자의 pain syndrome이 일부는 SMP, 일부는 SIP인 것으로 생각되며, symptom, sign, history등에 기초하여 SMP를 명확하게 진단하는 방법은 없다.

6. Clinical feature of CRPS • CRPS의 임상양상은 여러 component로 구성되어 있어 환자에 따라 다양한 양상의 pain이 생기게 되고, 같은 환자에서도 dynamic하게 변화하는 양상보임. - spontaneous pain, hyperpathia, allodynia, hyperalgesia - skin color, skin temperature, sweating, motor function, superficial and deep tissue의 structural change등이 나타남. • psychological and psychiatric disturbance를 보이기도 하며, 원인이라기 보다는 결과라고 생각. • 역사적으로 RSD는 각 stage에 따라 진행되는 것으로 생각되어 왔고 각 stage는 유병기간과 임상양상에 기초하여 서술되어 왔다. 그러나 그러한 stage가 실제 존재한다는 과학적 증거는 부족하다.

8. Neural mechanisms underlying CRPS : A hypothesis(1) • exact pathophysiology of CRPS is unclear - 그러나 최근 neuropathic pain의 animal model의 실험연구에 의하면, peripheral and central nervous system이 persistent pain의 mechanism에 기여하고 있는 것으로 밝혀지고 있다.

9. hypothesis (2) • initial injury가 nociceptitor자극하고 periphery에서 spinal cord로 nociecptive pathways를 따라 signal을 형성한다.-> spinal cord에서 spinal modulation mechanism의 변화를 초래 -> central pain signaling neuron의 sensitization • sensitized dorsal horn neuron은 low threshold mechanoreceptor에 의해서도 activated됨.-> allodynia - 동시에 역방향성의 excitation은 neurogenic inflammation을 유발(vasodilation, increased capillary permeability, release of inflammatory mediator)- 이는 peripheral nociceptor를 더욱 감작시킨다. • CRPS에서 pain이 지속되는 이유는? - nociceptive pathways를 따라 periphery로 부터의 continued input에 의해 central hyperexcitability의 유지 * painful input – nerve injury site의 neuromas, dorsal root ganglia에서의 ectopic generator에 의해 생김.

10. hypothesis (3) • sympathetic efferent fiber에서 tonic activity에 의한 norepinephrine의 release로 인해 alpha-adrenergic receptor sensitivity가 발생되어 sympathetic-sensory interaction (leading to increased activity in nociceptive neuron)이 유발된다. * SMP의 개념은 지난 10년 동안 매우 논란이 되어왔다. Skeptic등은 sympathetic block, alpha-adrenoceptor antagonism, norepinephrine injection같은 pharmacologic treatment의 결과로 SMP가 생길 수 있다고 함. ** 치료의 목적은 painful input의 발생 장소를 확인해서 central nervous system으로 도달하는 signal을 block하기 위한 것. - 이런 조작은 central pain signaling neuron을 reset하여 normal excitability 상태로 만듬.

11. Other mechanisms (inflammation) • nerve injury animal model은 CRPS II의 이해를 위한 기초를 제공 - 연구에 따르면 CRPS 의 acute phase동안은 inflammation이 관찰 될수 있고, regional inflammatory response 는 corticosteroid에 반응하며, humorally mediated inflammation보다 neurogenic inflammation에 의한 clinical presentation을 보여줌. - neurogenic inflammation은 activity-dependent, primary sensory afferent-mediated, central and peripheral neuropeptide release등으로 vasodilation, plasma extravasation을 일으킴

12. 47. Complex Regional Pain Syndrome : Diagnosis and Treatment

13. Differntial Diagnosis • CRPS는 특징적인 임상 양상에 의해서 진단된다. • CRPS로서 나타나는 다양한 질병들은 다음과 같은 특성을 지니고 있다. - unrecognized local pathology (fracture, strain, sprain) - traumatic vasospasm, cellulitis, lymphedema, Raynaud's disease thromboangitis obliterans, erythromelalgia, deep vein thrombosis, entrapment syndrome occupational overuse syndrome, diabetic neuropathy

14. Diagnostic Algorithm • 1994년, IASP(international association for the study of pain)에서 발표된 recommendation에 기초. - original diagnostic criteria는 발표 이전에는 경험적으로 입증되지 못해 sensitivity는 높으나 다른 chronic pain syndrome과 비교할때 specificity는 매우 낮다. - 진단의 정확성을 향상시키기 위해서 original criteria을 modification • factor analysis 는 symptom의 subgroup(sensory, vasomotor, sudomotor-edema, motor-trophic subgroup)으로 나누어 기술 - 진단의 정확성을 향상. • 앞의 세개의 subgroup은 original IASP diagnostic criteria에 포함되어 반영되지만, 네번째 subgroup (motor-trophic subgroup)의 포함은 불명확함.

16. Epidemiology • peak incidence는 50세 전후. • 80년대까지 소아나 청소년에서는 CRPS가 생기지 않는 것으로 생각되었으나 최근 연구에 의하면 소아나 청소년에서도 RSD와 causalgia가 발생할 수 있다고 보고. * CRPS의 발생에 potential risk factor로 간주되는 predisposing factor들은 다음과 같다 • Genetic predisposition • women with certain HLA profile • Disuse • extremity의 immobility는 CRPS의 모든 sign and symptom을 일으킴.

17. Clinical characteristics of CRPS • Psychological factors • 특정 성격이나 정신의학적 요인이 CRPS 발생요인이 된다는 과학적 증거는 없으나 stressful life event는 symptom의 발생과 severity에 영향. • 대부분의 chronic pain patient는 major depression, substance abuse disorder, somatoform disorder, anxiety disorder등과 같은 comorbid psychiatric disease와 연관되기도 한다. • Spontaneous pain • CRPS는 전형적으로 extremity의 tissue injury후에 발생 • severity, duration, extent는 initial injury의 clinical course와는 무관함. CNS injury 후에도 생길 수 있음. • 양상 : burning pain, constant ache, throbbing, deep pressure, shooting pain 등등. • Blumberg 등은 orthostatic component가 있다고 기술했으며, 환자들은 affected extremity를 높게 유지하려는 경향을 보임.

18. Allodynia and Hyperalgesia • 대부분의 환자들이 Allodynia and Hyperalgesia와 같은 altered cutaneous sensation을 가짐. 다른 물체와 닿거나 찬 바람이 닿는 것을 피하려고 함. • Tissue swelling and edema • disuse에 의한 dependent edema라고 생각, skin의 shiny appearance로의 변화가 관찰되는 환자도 있다. • Temperature and color change • traditional하게는 early stage 에는 warmer, later stage에는 colder라고 기술, 실제로는 mottled with dark, bluish, pale white discoloration, hot and red등으로 기술된다. • Sudomotor and vasomotor symptoms • Affected region에서 sweating이 증가하며, dry, scaly한경우도 보인다 • cold and warm limb은 vascular regulation의 변화로 인한 것.

19. Motor changes - distal tremors, dystonia, weakness, reduced movement, joint stiffness등을 보이며, disease의 clinical presentation인지, painful limb의 protection과정인지는 unclear함. • Trophic changes • mechanical stimulation에 severe allodynia를 가진 환자에서alteration in skin, nail, hair growth 등이 종종 관찰 • severe pain and guarding을 가진환자에서 osteoporosis가 관찰 될수 있다. • Pattern and spread • sensory impairment가 affected area의 범위를 넘어, body의 hemilateral or quadratic region으로 extend 되기도 한다.

20. Stages stage I - acute inflammation과 유사. affected extremity는 painful to touch, warm, vasodilated, edematous stage II - worsening pain, vasomotor dysfunction, motor abnormality, dystrophic change stage III - atrophy, continued motor impairment, diminution of sensory disturbance • 역사적으로는 위와 같이 stage를 나누었으나, 현재는 disease의 progressively worsening stage의 개념에 반박- 실제로 많은CRPS환자들은 시간이 지남에 따라 오히려 안정화되며 개선되는 양상을 보인다. • Bruehl등은 최근연구에서 이러한 stage는 존재하지 않으며 오히려 CRPS에는 세가지 distinct subgroups이 존재한다고 하였다. subtype 1- relatively limited syndrome with predominantly vasomotor signs subtype 2- relatively limited syndrome with predominantly sensory abnormalities subtype 3- relatively limited syndrome with predominantly motor and trophic change • SMP and SIP 환자들은 similar symptom and similar clinical presentation, clinical presentation만 가지고 구별하기 어렵고 selective blockade의 시행이 도움을 줌. 그러나 최근 연구는 이러한 목적에 국한된 치료의 효율성에 의문이 제기 되고 있다

21. Diagnostic Tests • SMP painful area의 sympathetic efferent innervation blockade로 제거 - pain area를 supplying하는 sympathetic ganglia blocking 으 로 sympathetic component를 assessing 할 수 있다. • Local anesthetic sympathetic blocks • traditional sympatholytic test is local anesthetic sympathetic ganglion block.-> pain 있는 upper and lower extremity의 stellate ganglion or the lumbar paravertebral sympathetic ganglia에 local anesthetics administration. • 이때 결과의 해석 시 다음에 유의한다. • sympathetic blockade가 complete한지 알아야 하며, • pain relief된 환자들 중에서는 careful sensory examination하는 것이 중요 - local anesthetics가 directly nerve root근처로 spread해서 somatic nerve block이 되어 pain에 effect를 줄 수 있고, • total dose에 따라 systemic uptake에 따른 pain relief 생길 수 있으며, • invasive procedure자체의 placebo effect, • local anesthetic가 sympathetic efferent fiber만 block하는 것이 아니고, sympathetic chain내에서 주행하는 visceral sensory afferent fiber도 차단된다는 것에 유념.

22. Regional intravenous blockade • regional intravenous blockade with guanethidine 을 이용하여 SMP의 진단. • guanethidine은 postganglionic sympathetic axon의 noradenergic varicosites에 의해 take up되고, norepinephrine을 depletion시킨다. • Nociceptor를 short-term excitiation시켜 test 동안 pain이 증가. • guanethidine은 그 후에 postganglionic axon을 depletion하여 1 or 2 days동안 noradrenaline의 release를 막는다. • 그러나, review of randomized controlled trial연구는 CRPS환자에서 guanethidine의 효과를 입증하지 못함. • Quatitative sensory testing and autonomic testing • SMP에서 cooling stimuli에 의해 pain이 생기는 것이 특징 - quantitative sensory testing은 CRPS I, II에서 warm perception threshold의 증가와 cold pain threshold의 감소를 보여줌. • Skin temperature measurements • CRPS는 다른 extremity pain있는 disease와 thermoregulatory cycle동안의 maximal skin temperature difference로 구별될 수 있다. 그러나 연구에 따르면 CRPS에서의 temperature difference는 dynamic하고 주변환경의 영향을 받는 것으로 나타남.

23. Skin blood flow measurements • acute CRPS에서 neurogenic inflammation과 sympathetic vasoconstrictor activity의 감소로 인해 affected extremity로의 total skin blood flow가 증가되어있다. • chronic CRPS에서는 total skin blood flow가 감소되어 있다. sympathetic activity는 여전히 감소되어 있으나, 말초의 이차변성으로 vasoconstiction이 일어남. • X-ray and bone scan • subacute and chronic stage에서 three-phase bone scan에서 periarticular uptake증가와 fine-detail radiography에서 demineralization의 소견이 진단에 도움될 수 있음. • 그러나 다른 post-traumatic syndrome과 CRPS를 감별하는 데는 도움이 되지 못함. • Phetolamine infusion test • SMP의 진단에서 placebo response와 expectation bias를 최소화 할 수 있는 additional test로서 이용되었다. • Phentolamine( alpha adrenoceptor antagonist)을 IV 한 후 SMP 유무 결정 (table 47-2)

24. Treatment of CRPS • 과학적으로 타당한 CRPS의 치료는 존재하지 않는다. • disease의 sign과 symptom을 manage하는 방향으로 치료하고 있으며, 따라서 여러가지 치료전략이 제안되고 있으며 multidisciplinary approach가 필요하다고 동의하고 있으며, 이러한 접근법에는 pharmaco-, physio-, psychotherapeutic modality의 concurrent administration이 포함된다. • Pharmacological strategies • 다양한 action mechanism의 여러 pharmacological therapy. • 대부분의 약물치료는 CRPS의 neuropathic or inflammatory process에 기초. table 47-3의 therapy에 더해서 대부분의 clinician은 neuropathic pain의 treat에 유효한 약물을 사용. anticonvulsant, TCA, opioid등등. * Physical therapy • CRPS 환자의 functional restoration and rehabilitation을 위해서 physical therapy가 필요함.

26. Psychological approach • CBT(cognitive behavioral therapy)가 chronic pain disorder에 효과있다고 보고. CBT의 specific use에 관한 연구는 없지만, 대부분의 clinician은 3개월 이상의 CRPS환자에서 CBT를 사용, formal psychiatric evaluation이 recommend. • psychological dysfunction이 있는 경우는 많지만, predisposing되는 personality trait는 없음. • Spinal cord stimulation • PT만 받은 환자군에 비해 PT와 SCS를 함께 받은 환자에서 pain relief가 잘 되는 것으로 보고. • SCS의 mechanism은 알려져 있지 않으며, 이미 sympathectomy한 환자에서도 SCS는 효과있었음.

27. Neuraxial infusion therapy - epidural clonidine, intrathecal baclofen 등도 dystonia를 줄이는 데 효과있는 것으로 보고. • Neuroablation strategies - sympathetically mediated pain의 treatment에 surgical sympathectomy, chemical sympathectomy, radiofrequency ablation등이 사용되기도 함.

28. CRPS and Pediatrics • 일반적으로 소아, 청소년의 signs and symptoms of CRPS는 성인에서와 유사한 양상을 보이며, epidemiology, diagnossis, treatments도 같다. • 그러나 소아, 청소년의 경우 CRPS는 upper extremity보다 lower extremity를 더 잘 침범하고, sensory, motor, automatic disturbance가 main feature이다. trophic change는 적으며, trauma history와의 관련성도 적다. • recurrence rate는 성인에 비해 높게 나타나지만, prognosis는 좋은 것으로 보고. Interventional approach는 거의 필요로 하지 않는다.