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2010 诺贝尔化学奖

“ 有机物合成过程中钯催化交叉偶联”. 2010 诺贝尔化学奖. 历史上 碳基的研究获得 的6 次诺贝尔奖 ：. 1912 Grignard Reaction ， Victor Grignard(1871－1935), France 1950 Diels-Alder Reaction , Otto Paul Hermann Diels (1876－1954), Kurt Alder(1902－1958), Germany

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2010 诺贝尔化学奖

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  1. “有机物合成过程中钯催化交叉偶联” 2010诺贝尔化学奖

  2. 历史上碳基的研究获得的6次诺贝尔奖： • 1912Grignard Reaction，Victor Grignard(1871－1935), France • 1950Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (1876－1954), Kurt Alder(1902－1958), Germany • 1963 Ziegler-Natta catalyst, Karl Waldemar Ziegler ( 1898 – 1973), Germany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy • 1979Wittig Reaction, Georg Wittig(1897－1987) Germany, Herbert Charles Brown(1912－2004), America • 2005Olefin metathesis，Yves Chauvin (1930－)，France; Robert H. Grubbs(1942-), Richard Royce Schrock(1945－), America • 2010 Heck Reaction, Negishi Reaction, Suzuki Reaction, Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki

  3. 贡献： • 瑞典皇家科学院在颁奖词中说，借助工具手册上的赫克反应、根岸反应和铃木反应，化学家们合成出海绵，根岸反应则是这个合成中的中心步骤。其他的科学家优化了这个过程，获得足够量的海绵，开始了对人类癌症治疗的临床试验。 • 赫克反应是创建碳原子间单键链接的最重要方法之一，被用于止痛药萘普生（naproxen）、哮喘药孟鲁司特等的大规模生产。 • 试管中利用钯催化交叉偶联反应创建水螅毒素（palytoxin），这种自然界生产的毒素于1972年首次从夏威夷的珊瑚中分离出来，它是化学中的“恐龙”：有129个碳原子、223个氢原子、3个氮原子和54个氧原子。1994年，借助于铃木反应，科学家们成功合成了这个巨型分子。 • 铃木章反应被广泛用于商业（成千吨）农作物杀菌剂的生产。 有机合成中的钯催化交叉偶联反应的研究，在多个基础科学研究领域和工业应用技术中得到了广泛应用，深刻地影响着科学大发展和人们现今的生活。

  4. Heck Reaction 通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为Heck反应。自从20世纪60年代末Heck和Morizoki独立发现该反应以来,通过对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用范围越来越广泛,使该反应已经成为构成C-C键的重要反应之一。另外，Heck反应具有很好的Trans选择性。

  5. Heck Reaction Mechanism 研究表明，Heck反应的机理有一定的规律，通常认为反应共分四步： 1）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R为烯基或芳基，X=I > TfO > Br >> Cl)与Pd0L2的加成，形成PdⅡ配合物中间体； 2）配位插入 Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R键的过程； 3）β-H的消除； 4）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd0L2。

  6. Heck Reaction Heck反应可以分为两大类：分子内反应和分子间反应 第一篇分子间该反应的报道是Heck在1972年发表 Mori 和 Ban于1977年首次报道了分子内的Heck反应：

  7. 分子内Heck反应 生成烯基取代的反应 该类反应主要用于生成环外双键。环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用具有重大意义。目前已有合成的报道。 该反应还被Danishefsky应用到全合成Taxol上。

  8. 分子内Heck反应 形成季碳中心的反应 从20世纪80年代早期研究以来Heck反应得到了广泛的应用。1989年，Shibasaki 和Overman首先报道不对称Heck反应。 同一年，Overman及其工作组首先利用Heck反应合成了手性季碳原子

  9. 分子内Heck反应 像天然产物physostigmine的合成，成功的运用和Heck反应构成手性的季碳中心。

  10. 分子内Heck反应 多烯大环的合成 Zeigler利用Heck反应成功合成十六元环的大环多烯化合物 也有多烯经过多次分子内Heck反应，一步构建多个碳碳键和多元环。Overman就成功应用Heck反应一步构建了二个环和二个季碳中心。

  11. 分子间Heck反应 常规分子间Heck反应 端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck反应，是研究最早的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化的重要反应。 该类反应在卤代物中，卤素的β位的碳原子上不能有SP3杂化的氢原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应。但其他一些卤素的β位的碳原子上没有SP3杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常反应，例如：卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物，碘代物相对溴代物反应活性要高。氯代物反应活性很差（几乎不反应或者收率很低）。

  12. 分子间Heck反应 决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，收率越低。 在大多数情况下，Pd-H的消除符合Curtin-Hammett动力学控制规则，即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例。一般情况下，除非R特别小（如 –CN）,反式异构体是主要产物，（见下例）。其选择性甚至超过Wittig-Horner反应。但由于存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混合物，从而导致例外的情况出现。

  13. 分子间Heck反应 不对称分子间Heck反应 1992年，Tamio Hayashi等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck芳基化反应。

  14. 分子间Heck反应 碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响。 例如, 用高位阻的强碱性1，8-双（N,N-二甲氨基）萘时，其1a的对应选择性超过96%ee。 若用2，6-二甲基吡啶作碱时，1a的对应选择性为69%ee。

  15. 分子间Heck反应 非常用离去基团的Heck反应 Beller等人报道了重氮盐参与的Heck反应不需要膦 催 化剂和胺，条件温和，是很实用的芳基化反应。 碘盐参与的Heck反应条件也比较温和，用水作溶剂反应较快，适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。对于二芳基碘盐的Heck反应，一般常温下得到一取代的产物，回流条件下得到二取代产物。

  16. 分子间Heck反应 酰氯参与的Heck反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）。 将酸酐应用于Heck反应1999年被发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。

  17. 1963年起3年间，在美国普渡大学赫尔伯特·布朗教授的指导下，从事有机硼化合物的研究。1963年起3年间，在美国普渡大学赫尔伯特·布朗教授的指导下，从事有机硼化合物的研究。

  18. 在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura偶联反应。在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之为Suzuki偶联反应，或Suzuki-Miyaura偶联反应。 Suzuki Reaction

  19. Suzuki反应的机理 Suzuki偶联反应的催化循环过程通常认为先是Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II)的络合物，然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成Pd(II)的络合物，最后进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。

  20. Suzuki反应的特点及研究方向 这类偶联反应有一些突出的优点：1.反应对水不敏感；2.可允许多种活性官能团存在；3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。 其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。 目前，Suzuki 偶联反应的研究主要在以下几个方向：1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是氯代芳烃）的配体；2. 多相催化体系的Suzuki偶联反应研究；3. 应用于Suzuki 偶联反应的新合成方法研究。

  21. 1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥ DMF > dioxane > toluene。 2. 碱：经过验证，KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。 3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反应的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂。 4. 对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近定量的进行

  22. Suzuki偶联的应用 1. 在整个Suzuki-coupling反应循环中，Pd(0)与卤代芳烃发生氧化-加成反应生成Pd(II) 的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I > TfO > Br >> Cl 2. 芳基和烯基上若带有基团，则吸电子基团对氧化-加成的促进作用要比给电子基团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl 3. 应用于Suzuki反应的催化剂最经典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2和NiCl2(dppf)等等，它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点，在具体的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。

  23. 普通的芳卤和芳基硼酸的Suzuki偶联 这一类反应是最常碰到的，所用的方法即为Suzuki偶联反应的普通操作： 在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通常如果反应可行的话，这种方法所得的产率也是较高的。 碱多用K2CO3，也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等,一般不用NaHCO3。溶剂体系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN /H2O或dioxane/H2O。

  24. 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时, 反应的速率很慢, 收率很低。加入强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2, 以苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是: Ba(OH)2> NaOH > K3PO4 > Na2CO3 > NaHCO3。但是, 用弱碱往往比用强碱反应干净一些。

  25. 有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满意的结果。有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满意的结果。

  26. 含敏感功能团的芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80℃反应, 目标化合物的收率只有39%. 提高收率的一个方法是: 使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以无水K3PO4为碱, 用DMF作溶剂, 收率可以提高到89%。 如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性还低些）、氰基等等，这时也可以应用这种方法，实验证明在无水的情况下，即使碱不溶解，很多的底物也可以进行Suzuki偶联反应。

  27. 芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的Suzuki偶联示例 带着酯基底物的Suzuki偶联反应示例

  28. 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应 杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果。 3-吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物,可以用来作杂环的芳化反应。

  29. 烷基硼酸参与Suzuki偶联反应 对于芳基卤和甲基硼酸(酯)参与的Suzuki反应, 收率一般都很低。一个改进的方法是用剧毒的TlOH或Tl2CO3作碱, Suzuki反应的收率有所提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸, 取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备, 对空气稳定, 并且用于Suzuki偶联反应一般可以得到较好的结果。

  30. 烯基溴参与Suzuki偶联反应

  31. Triflate参与Suzuki偶联反应 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期, 催化剂配体PPh3容易和Triflate反应, 从而导致催化剂分解破坏为钯黑。如果在反应体系中加入和催化剂等当量的LiBr或KBr就足以阻止这种分解反应。

  32. 芳基氯参与Suzuki偶联反应 Mitchell等报导了用dppb作钯的配体，能够有效地催化氯代芳杂类同芳基硼酸进行Suzuki反应，产率高达98%; 之后Wang Shen等用三环已基磷(PCy3)作钯的配体，发现此配体催化剂能够最有效地激活芳氯键，这可能是由于三环已基磷比三苯基磷有更多的电子，因而可以增加钯氧化插入芳氯键的能力，同时还发现在Pd(PCy3)Cl2催化下，邻对位吸电子取代芳基氯能更有效的进行反应。

  33. 镍催化体系用于Suzuki偶联反应 Syun Satio等研究发现,在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在80℃可高产率地发生偶联反应，零价镍由NiCl2(dppf) (10 mol%)和n-BuLi(40 mol%)“一锅”反应来制备，而氯代芳烃可带有各种吸电子或给电子基因. 此方法中镍催化剂成本低，同时选用廉价的氯代芳烃作为反应物，因而有很高的工业应用价值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2来催化烷基取代硼酸盐和溴代物的偶取反应，在室温下以80%的高产率合成了生物活性化合物。

  34. 其他方法 研究发现，对某些碘代物，一些无磷配体催化剂可以在较为温和的条件下高效的催化反应，如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同时，也可以避免反应中配体所形成的杂质对产品分离过程产生的困扰。 Hiroa等以水作溶剂，室温下Pd/C 催化碘代苯酚与芳基硼酸的Suzuki 偶联反应取得了非常好的结果。 这个方法因为号称清洁生产，对大规模生产具有很大意义。

  35. D. S. Ennis等用Pd /C 做催化剂大批量的进行Suzuki-coupling反应，以生产抗抑郁药物，SB-245570。 直接Pd(OAc)2用于Suzuki偶联反应示例

  36. Ei-ichi Negishi 1958年，从东京大学工学部（工程学院）应用化学科毕业，进入帝人株式会社工作。后从帝人公司休职，在福布莱特计划下领取奖学金，前往宾夕法尼亚大学留学。1963年获得博士学位，指导教授为 Allan R. Day。

  37. NegishiCoupling Reaction NegishiCouplingMechanism:

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