ملاحظات اخلاقی در غربالگری اطفال

2. ملاحظات اخلاقی در غربالگری اطفال گروه اخلاق پزشکی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی دکتر مینا فروزنده، دانشجوی دکترای تخصصی اخلاق پزشکی اردیبهشت 1393

4. اهمیت ژنتیک وغربالگری:در حدود 5 درصد تمام حاملگی ها منجر به تولد یک نوزاد با اختلال ژنتیکی قابل توجه، مالفورماسیون یا ناتوانی مادرزادی میشود.43 درصد از موارد MR شدید توسط ژنهای منفرد یا ابنورمالیتی های کروموزومی میباشد.55-35 درصد از حسابهای بستری شدن در بیمارستان کودکان در کشورهای توسعه یافته بیماریهای وراثتی میباشند. در کشورهای در حال توسعه 25-15 درصد از مرگ ومیر پری ناتال ونوزادان بیماریهای وراثتی میباشد.در بسیاری از ملل توسعه یافته مردم با معلولیت های شدید وپیشرفته هم اکنون طول عمر نزدیک به طبیعی دارند.

5. این افراد هزینه های قابل توجهی برای خانواده، جامعه جهت خدمات اجتماعی، پزشکی، ضرورتهای روزانه،اموزشی، سرپایی و غیر سازمانی دارند. بنابراین تلاشهای ادامه دار برای پیشگیری، توسعه درمانهای موثر ودر دسترس قراردادن آنها در سراسر جهان ، برای سلامتی جوامع ، افراد و خانواده مهم است. بنابراین غربالگری یک خدمت public health برای افرادی است که نمیدانند مبتلا به بیماری خاصی هستند (حامل آن بیماری) وبرای شناسایی آنها انجام میشود وقبل از اینکه مشکلاتی رخ دهد درمان یا پیشگیری کنند. غربالگری اولین قدم یک فرایند دو مرحله ای است. -اولین تست غربالگری نشان میدهد که یک مشکل ممکن است وجود داشته باشد(MAY) -سپس یک تست تشخیصی ثانویه ، که تایید میکند آیا مشکل یا بیماری وجود دارد یا خیر؟

6. تاریخچه غربالگری در نوزادان:در امریکا با انجام آزمایش ژنتیکی برای بیماری PKU دردهه 1960 آغاز شد.PKU یک بیماری ژنتیکی نادری است که قادر به شکستن اسید امینه فنیل آلانین نیست، اگر درمان نشود باعث تجمع فنیل آلانین در خون MR اگر بزودی تشخیص داده شود،کودک روی رژیم غذایی با فنیل آلانین کمترقرارمیگیرد، رشد و تکامل نرمال مغزی را خواهد داشت

7. 1961 Rubert Guthrie یک راه ساده برای تست PKU در نوزادان ارائه داد. کشف او احتمال غربالگری را در مقیاس گسترده ای ایجاد کرد.

8. -چندین گروه سیاسی واجتماعی برای استفاده از این تست بسیج شدند. در سال 1963 ریئس جمهور کندی قانون عمومی وقانون بهداشتی را برای ایجاد برنامه های جامع جهت رسیدگی به عقب ماندگی ذهنی امضاء کرد. -Mac Cready یک برنامه غربالگری را بصورت پایلوت در همه نوزادان متولد شده در ماساچوست برای PKUشروع کرد.-موفقیت این ایالت در برنامه غربالگری باعث شد قانون غربالگری PKU در آن ایالت اجباری شود. برخلاف بسیاری از ازمایشات پزشکی، اطلاعات بدست امده از غربالگری نوزادان توسط دولت حفظ میشود. بعد از تولد نیزدر سنین مختلف کودکی برای ازمایشات روتین هرچند ماه یکبار به متخصص اطفال مراجعه میکنند وپزشکان انها را غربالگری میکنند شامل آنمی، شنوایی، بینایی، توسعه تکاملی اطلاعات توسط پزشک نگهداری میشود وجزء مدارک پزشکی کودک میباشد.

9. در سال 2005 ACMG توصیه کرد که همه ایالتها 29 بیماری را بعنوان پانل اصلی ومرکزی که برای غربالگری بسیار توصیه شده و25 شرایط اضافی در پانل ثانویه که میتوانند در برنامه غربالگری وارد شوند.

11. Secondary Panel 1. Methylmalonicacidemia with homocystinuria 2. Malonicacidemia 3. Isobutyrylglycinuria 4. 2-Methylbutyrylglycinuria 5. 3-Methylglutaconic aciduria 6. 2-Methyl-3-hydroxybutyric aciduria 7. Short-chain acyl-CoAdehydrogenase deficiency 8. Medium/short-chain L-3-hydroxyacl-CoA dehydrogenase deficiency 9. Glutaric acidemia type II 10. Medium-chain ketoacyl-CoAthiolase deficiency 11. 2,4 Dienoyl-CoAreductasedeficiency 12. Carnitinepalmitoyltransferase type I deficiency 13. Carnitinepalmitoyltransferase type II deficiency 14. Carnitineacylcarnitinetranslocasedeficiency 15. Argininemia 16. Citrullinemia, type II 17. Hypermethioninemia 18. Benign hyperphenylalaninemia 19. Biopterin defect in cofactor biosynthesis 20. Biopterin defect in cofactor regeneration 21. Tyrosinemia, type II 22. Tyrosinemia, type III 23. Various other hemoglobinopathies 24. Galactoepimerase deficiency Table 1: ACMG Recommended Uniform Screening Panel Core Panel 1. Propionic academia 2. Methylmalonicacidemia (methylmalonyl-CoA mutase) 3. Methylmalonic acidemia (cobalami n disorders) 4. Isovalericacidemia 5. 3-Methylcrotonyl-CoAcarboxylase deficiency 6. 3-Hydroxy-3-methyglutaricaciduria 7. Holocarboxylasesynthase deficiency 8. ك-Ketothiolase deficiency 9. Glutaricacidemia type I 10. Carnitine uptake defect/carnitine transport defect 11. Medium-chain acyl-CoAdehydrogenase deficiency 12. Very long-chain acyl-CoAdehydrogenase deficiency 13. Long-chain L-3 hydroxyacyl-CoAdehydrogenase deficiency 14. Trifunctional protein deficiency 15. Argininosuccinicaciduria 16. Citrullinemia, type I 17. Maple syrup urine disease 18. Homocystinuria 19. Classic phenylketonuria 20. Tyrosinemia, type I 21. Primary congenital hypothyroidism 22. Congenital adrenal hyperplasia 23. S, S disease (Sickle cell anemia) 24. S, ?eta-thalassemia 25. S, C disease 26. Biotinidase deficiency 27. Cystic fibrosis 28. Classic galactosemia 29. Hearing Table 1: ACMG Recommended Uniform Screening Panel 25. Galactokinase deficiency

12. معیار سنتی یا قدیمی تر برای تعیین غربالگری بیماریهای خاص توسط ویلسون وجاگنر تصویب شد وتوسط WHOدر سال 1968 بعنوان ده معیاراستاندارد غربالگری نوزادان پذیرفته شد 1. The condition sought should be an important health problem. 2. There should be an accepted treatment for patients with recognized disease. 3. Facilities for diagnosis and treatment should be available. 4. There should be a recognizable latent or early symptomatic stage. 5. There should be a suitable test or examination. 6. The test should be acceptable to the population. 7. The natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood. 8. There should be an agreed policy on whom to treat as patients. 9. The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed) should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care as a whole. 10. Case-finding should be a continuing process and not a “once and for all” project

13. در سال 2008 انجمن Bioethicsامریکا در مورد غربالگری نوزادان مقاله ای با نقد پانل غربالگری یکسان پیشنهاد شده انتشار داد وموارد شک در مورد روشهایACMG بیان کرد در سال 2012 این پانل توسط ایالتها پذیرفته شد

14. لیست دقیق این بیماریها در کشورهای مختلف متفاوت میباشد .- PKU-هیپوتیرویئدیسم مادرزادی ایندو استاندارد طلایی در غربالگری نوزادان میباشند چطور برنامه های غربالگری نوزادان ارزیابی شوند؟ فرض اساسی در غربالگری نوزاد اطمینان دادن به این موضوع میباشد که منافع غربالگری سنگین تر از آسیبها میباشد . کرایتریای WHO استاندارد طلایی برای سالها بوده است.که جنبه های علمی تست ها، بیماریها، درمان وزیر ساخت های سازمانی مرتبط با برنامه های غربالگری را پوشش میدهد. بحث های اخلاقی، علمی، عملی در غربالگری نوزاد درهم تنیده اند وبحث در مورد هریک از آنها بصورت جداگانه ممکن نیست.

15. منافع وآسیب های احتمالی غربالگری استاندارد نوزاد:دانش پزشکی PKU را یک مشکل بهداشتی وغیر قابل انکارمیداند .علیرغم نادر بودنش در برنامه غربالگری قرارگرفته است .در گایدلاین WHO غربالگری نوزاد راآنقدر با اهمیت تلقی میکند که امتناع والدین را نادیده فرض میکند وغربالگری را اجباری میداند.عوارض غربالگری به تعدادی از مردم محدود میشود شیوه های رضایت -بطور ضعیف شرح داده شده ودر مناطق مختلف متفاوت عنوان شده -اکثر برنامه های غربالگری نوزاد برگه های اطلاعاتی برای والدین ارائه میکنند - در غریالگری استاندارد فرایند رضایت براساس انتخاب کردن است - اگر هیچ اعتراضی شنیده نشد رضایت والدین

16. عدالت توزیعی در غربالگری استاندارد نوزاد:معیار WHOبیان میکند هزینه پیدا کردن مورد PKU(تشخیص،درمان بیماران)باید از لحاظ اقتصادی در ارتباط با سایر هزینه های ممکندرمراقبت پزشکی متعادل باشد. FELSI FINANCIAL-ETHICAL-LEGAL-SOCIAl ISSUES

17. برای عملی کردن هر برنامه غربالگری تایید شده باید براساس ده معیارWilson –Jungnerعمل کرد 1- بیماری باید براساس یک مشکل مهم بهداشتی باشد 2-باید یک درمان پذیرفته شده برای بیماران با بیماری شناخته شده وجود داشته باشد 3- تسهیلاتی برای تشخیص ودرمان آن وجود داشته باشد 4-باید یک مرحله علامتدار قابل تشخیص یه زودی یا با تاخیر وجود داشته باشد 5- باید یک تست مناسب یا آزمون برای تشخیص باشد 6- تست ها باید برای مردم قابل پذیرش باشد 7- ماهیت طبیعی بیماری شامل گسترش از حالت نهفته به بیماری معلوم باید به اندازه کافی درک شود 8- باید یک سیاست مورد توافق برای انهایی که بعنوان بیمار تعریف میشود ،وجود داشته باشد 9- هزینه یافتن مورد(تشخیص ودرمان بیماران شناخته شده )باید از لحاظ اقتصادی متعادل باشد در مقایسه با هزینه احتمالی در مراقبت پزشکی 10- پیدا کردن موارد باید یک فرایند ادامه دار باشد ویک پروژه یکبار برای همیشه نباشد

18. چالشهای اخلاقی مرتبط با معیارهای فوق:-دانش بیماری -دانش غربالگری-درمان بیماری-ملاحظات هزینه براساس تکنولوژیهای جدید مثل تحلیل DNA تعداد زیادی از بیماریهای ژنتیکی ،از طریق برنامه های غربالگری نوزادان تشخیص داده میشود که این بیماریها درمان ناپذیرند، قابل پیشگیری نیستند، یا در مراحل بعدی زندگی آشکار خواهند شد یا کودکانی که در خظر افزایش یافته بیماریهای چند عاملی اند شناسایی میشوند

19. 1- کدام اختلال باید غربالگری شود؟2- کدام تست ها در برنامه غربالگری انجام شود؟3- چه متدهای ازمایشگاهی انتخاب شوند؟4-چگونه بحث های ارتباطی، رضایت، امتناع والدین را حل کنیم؟5-چه معیاری برای ارزیابی اعتبار برنامه های غربالگری جدید انتخاب شود؟

20. چالشهای اخلاقی مطرح در برنامه غربالگری نوزادان -اطلاعات ژنتیکی بدست آمده به تنهایی نوزاد را تحت تاثیر قرارنمیدهد.بلکه کاربردهای مهمی برای همه خانواده وفامیل دارند -برخی خطرات واسیبهای غربالگری نوزادان ممکن است در نگاه اول آشکار نشود (ماهیت روانی،اجتماعی،اقتصادی) -در برنامه های غربالگری گسترده حساسیت تست وقدرت پیش بینی کمتر است -بسیاری از شرایطی که در هنگام تولد تشخیص داده شود درمانهای پیشگیری یا درمانی یا مداخلاتی برای به تعویق انداختن بیماری وجود ندارد -کودکان واغلب والدین در فرایند تصمیم گیری شرکت نمیکنند -عوافب نتایج مثبت کاذب بودن -ناقلین بدون علامت - برنامه غربالگری استعداد ژنتیکی در کودکان،کودکانی که در معرض خطر بالاتری برای یک بیماری پلی ژتیک-چتد عاملی هستند

21. بنابراین برای حل چنین چالشهای اخلاقی، چهار اصل اساسی اخلاقی بعلاوه تعهدات متخصصین اساس تصمیم گیریهای پزشکی در طراحی، برنامه ریزی،اجرای برنامه غربالگری میباشدعدالت

22. تعهد متخصصین شامل 1- دانش: دانش کافی نسبت به بیماری، درک مشکل، درک شرایطی که با آن مواجه هستند، درک کامل از ویژگیها، نتایج برنامه غربالگری 2- ارتباطات: ارتباط موثر وکارآمد با بیمار،والدین ودرمیان همکاران

23. رضایت اگاهانه:رضایت به انجام یا حق امتناع یک بحث اساسی در برنامه های غربالگری هم در بزرگسالان وهم کودکان مطرح میباشد. غربالگری اجباری غربالگری اختیاری (غربالگری براساس opt-out)

24. برای موفقیت ومقبولیت اخلاقی در هر برنامه غربالگری دادن اطلاعات کافی به والدین الزامی است مزایای بالقوه رضایت آگاهانه: -پاسخ سریعتر وکارآمدتربه نتیجه مثبت تست -قدردانی والدین -امکان اضافه کردن تست های جدید (دربررسی های انجام شده میزان رد کردن رضایت آگاهاته کمتر از5 در هزار بوده است وفرایند گرفتن رضایت 5 دقیقه وقت پرسنل را میگیرد)

25. مشخصات تست:حساسیت ناقص: بروز منفی کاذب که جز ذات هر تست آزمایشگاهی است وباید پذیرفته شودودر پیاده سازی یک برنامه غربالگری جدید میزان نتایج منفی کاذب در سطح پایین نگه داشته میشود.نتیجه مثبت کاذب- استرس افزایش یافته والدین-دپرس شدن،اضطراب مکرر-اختلالات طولانی مدت در ارتباط والدبن –کودک(سندرم کودک آسیب پذیر)-رفت وامدهای مکرر نامناسب وافزایش یابنده، برای مراقبتهای پزشکی وبستری شدن در بیمارستان - تصمیمات باروری والدین تحت تاثیر قرار میگیرد

26. غربالگری برای وضعیت حاملین: یک حامل میتواند - تصادفی شناسایی شود درخواست والدین برنامه غربالگری پیاده شده برای افراد تحت تاثیر یک برنامه غربالگری خاص

27. منافع شناسایی فرد حامل:(وضعیت ژنتیکی مغلوب)1- اجازه داده میشود به والدین که برای باروری آگاهانه بصمیم بگیرند2-از این اطلاعات خود حامل برای زندگی آینده استفاده کند3- منافع بالقوه برای فامیلمضار وضعیت حامل: 1-توسط مردم ووالدین اشتباه در نظر گرفته میشود2-ابهام در مورد تفاوت بین حامل سالم ویک شرایط ژنتیکی خاص داشتن3- منجر به ایجاد اضطراب والدین ومخدوش شدن رابطه والدین وکودک4-stigmatizatioوتبعیض قائل شدن

28. غربالگری وضعیت حامل در نوزادان متولد شده ودر کودکان بطور عموم ازنظراخلاقی توجیه پذیر است 1- داوطلبانه 2- دادن اطلاعات دقیق وکافی به والدین بعد ازکسب رضایت وبعد ازنتایج مثبت تست مشاوره ژنتیکی قبل وبعد ازنتیجه مثبت

29. برنامه های غربالگری گسترش یافته در دسترس بودن فناوریهای نوین مانندMS/MS(tandem mass spectrometry) وانالیز DNA شمار زیادی از شرایط ژنتیکی در زمان تولد را مشخص میکند. این موضوع سردرگمی قابل توخهی را ایجاده کرده ونگرانی های اخلاقی ومجادلات زیادی در این زمینه بوجود آمده است. 1- افزابش تعداد بسب ها :افزایش نتایج مثبت کاذب وآسیب رساندن به کودک ،والدین وفامیل 2- اکثر بیماریهایی که با این تست تشخیص داده میشوند در حال حاضر غیر قابل پیشگیری ودرمانند 3- مزیت روشنی برای کودکان حاصل از تشخیص زودهنگام این شرایط وجود ندارد 4- برنامه های غربالگری گسترش یافته،دانش وعلم متخصصین را از بروز ودوره طبیعی بیماری افزایش وبهبود میدهد 5-آگاه کردن کودک ووالدین وفامیل از تصمیم گیریهای در مورد باروری 6-در مورد بیماریهای با شروع دیررس این امکان وجود دارد که اقدامات پیشگیری جدید کشف خواهد شد 7- استفاده از منابع وهزیته های گران

30. برنامه های غربالگری گسترش یافته برای بیماریهایی با شروع دیررس وغیر قابل درمان یه دلایل اخلاقی توصیه نمیشود

31. برنامه های غربالگری برای بیماریهای پلی ژنیک /مولتی فاکتوریال با هدف شناسایی افرادی که یک خطر ژنتیکی افزایش یافته در یک شرایط بالینی قابل توجه دارند نتایج معمولا بیان میشودولی با تخمین های احتمالی یا نسبت خطر ویک درجه بالایی از عدم قطعیت بدلیل گستردگی تداخلات بین ژنها ومحیط غربالگری تست استعداد ژنتیکی توجیه اصلی برای این غربالگری شناسایی آنهایی که در معرض خطر دیابت، یا هایپر کلسترولمیای فامیلیال،آسم

32. چه کسی بیمار است؟ pre patientابزارهای پیشگیری بالقوه:برنامه های اموزشی هدفمندنظارت ایمونولوژیکی وپیش بینی شروع دیابت از نظر علمی وعملی بسیار گران وپیچیده وناراحت کننده میباشد اقلیتی از کودکان به دیابت مبتلا میشوند وسود میبرند

33. -تعدادی از انها از لحاظ جسمی وتعدادی از لحاظ روانی واجتماعی در خطر میباشندنه خوبند نه بیمار-امادگی جسمی ،احساسی یا عملی والدین بی معنی است در صورتیکه دیابت کودک توسعه پیدا نکند

34. کودکان آسیب پذیر :- باعث رفتارهای تند وتنش زا واضطراب در کودک میشود-علائم بیش از ویژگی برای وضعیت خطر درک شده استایجاد مشکلات رفتاری در دوران کودکی ودر دوران بزرگسالیstigmatization--مداخله بیش از اندازه والدین در جفاطت از کودک که میتواند مضر باشد اتونومی ورضایت اگاهانه: عدم قطعیت ذاتی در تست استعداد ژنتیکی وفقدان شواهد برای یک منفعت صریح وروشن نسبت به اسیب، بنابراین باید با ارائه اطلاعات ساده وروشن واقدامات مشاوره ای به این بحث ها رسیدگی کرد وتوصیه به انجام تست استعداد ژنتیکی نکرد

35. حمایت از اتونومی اینده کودک عدم نقض حق فرد بالغ اینده برای ندانستن

36. مقایسه تحلیل اخلاقی غربالگری استاندارد نوزادان با غربالگری گسترده برای بررسی استعداد ژنتیکی 1- عدم قطعیت وماهیت احتمالی اطلاعات ژنتیکی 2- به سختی میتوان بیمار را تعریف کرد 3-با معیارهای WHOمطابقت ندارد 4-پتانسیل قابل توجهی برای اسیب های روانی اجتماعی در دوره نوزادی وکودکی در غیاب درمان قطعی وجود دارد 5- اثرات منفی هم درسطح افراد فامیل وهم در جمعیت عمومی 6- نقض اوتونومی کودک 7- واکنشهای بالقوه ناسازگار والدین با این سطخ از عدم قطعیت

37. در بررسی کلی چنین غربالگری از نظر اخلاقی پذیرفته است واضافه کردن ان به برنامه غربالگری قابل ستایش است امابرنامههای غربالگری توزادان در حال حاضر بسیار کارآمد است. گسترش چنین برنامه هایی مانند دولبه شمشیرمیباشد. از یکطرف زیر ساخت های مرتبط با برنامه های فعلی یک فرصت بی نظیر برای توزیع منافع حاصل از گسترش تستها در کل جمعیت ارائه میکند، از طرف دیگر باعث توزیع گسترده هر نوع اسیب مرتبط میشود. برای ارائه تست استعداد ژنتیکی ممکن است نیاز باشد که در خارج از الگوی فعلی کارکرد. وتدابیر حفاظتی در برابر آسیب های بالقوه وفرایندهای رضایت باید ذاتا متفاوت باشد ودر حال حاضر غربالگری در جمعیت عمومی نوزادان برای استعداد ژنتیکی بیماریهایی چون دیابت از نظر اخلاقی پذیرفته نیست. اگرچه ممکن است پاتوژنز بیماری تغغییر کند ومنافع ومضار تست نیز توسعه یابد،استراتژیهای جدید برای پیشگیری توسعه یافته وهزینه ها تغییریابد .

38. عدم توجه کافی به کلیه مسائل دوپیامد در پی خواهد داد: 1- آسیب یاتروژنیک ممکن است به سطحی برسد که به موجب آن سود حاصل از غربالگری گسترده سئوال برانگیز شود 2-اعتماد عمومی در همه فرایندهای غربالگری نوزاد ممکن است متزلزل شود وحتی جذب میزان غربالگری استاندارد نوزاد ممکن است کاهش یابد.ودر حال حاضر public health خوب شکست بخورد

39. غربالگری در ایران در ايران از سال 1381 در استان فارس تمامي نوزادان از نظر ابتلاء به سه بيماري كم‌كاري تيروئيد، فنيل كتونوري و كمبود آنزيم G6PD(عامل بيماري فاويسم) مورد غربالگري قرار گرفتند و به تدريج از ابتداي سال 1385 دو بيماري ديگر، يعني افزايش گالاكتوز و بيماري شربت افرا MSUD) ) نيز به مجموعه مزبور اضافه شد

40. وضعیت فعلی غربالگری درایران:3مورد از تستهای غربالگری اجباری که در ایران انجام میپذیرد شامل PKU ، هیپوتیروییدیسم، فاویسم براساس یک مطالعه میدانی در تهران کم کاری تیرویید اجباری است ودر مورد بقیه آزمایشات دیگرهیچ اجباری وجود ندارد حتی برخی خانواده ها از لزوم انجام آن بی اطلاعند صدور شناسنامه مستلزم ارائه نتایج این آزمایشات میباشدمیباشد.