Teratogenia

1. Teratogenia Dra. Isabel Castro Volio INISA UCR

2. Disrupción ambiental del desarrollo normal • Las anomalías embrionarias o fetales causadas por agentes exógenos se llaman disrupciones. • Los agentes responsables de estas disrupciones se llaman teratógenos. • Químicos, • virus, • radiaciones, • hipertermia, ...

3. Glosario • Malformación: defecto primario, resultado de un proceso de desarrollo intrínsecamente anómalo • aniridia por mutación de PAX6, síndrome de Down, atresia de esófago, labio leporino, onfalocele…. • Disrupción: destrucción de un proceso de desarrollo que en su origen era normal • amputaciones por bridas amnióticas, poroencefalia, embriofetopatía alcohólica….

4. Glosario • Deformación: alteración en la forma, moldeamiento, producido por un factor de tipo mecánico • deformaciones por presentación de nalgas, por malformaciones uterinas…. • Secuencia: defectos en “cascada” que derivan de una malformación primitiva • Pierre-Robin: micrognatia  glosoptosis  fisura palatina (paladar hendido).

5. Glosario • Asociación: cuadro malformativo todavía no bien encuadrado desde el punto de vista etiopatogénico ni sindrómico • VATER • Displasia: organización anormal de las células en los tejidos con su consiguiente resultado morfológico • displasias óseas, hemangiomas

6. Glosario • Developmental field defects son alteraciones en el desarrollo de un campo morfogénico o región del embrión que se desarrolla de manera coordinada: • holoprosencefalia, hipotelorismo, hipoplasia nasal, hendiduras centrales de labio y paladar • Síndromes son patrones en los que todos los componentes anómalos están relacionados desde el punto de vista etiopatogénico • s de Marfan, s de Down, s alcohólico fetal, ...

7. TERATÓGENOS DEFINICION: • un teratógeno es cualquier agente que puede producir una alteración permanente de la estructura o función en un organismo después de haber estado expuesto al mismo durante la vida embrionaria o fetal, altera directa o indirectamente el desarrollo embrionario o fetal, puede producir una malformación o elevar la incidencia de una malformación en la población. • A diferencia del mutágeno, que altera el material genético de las células, el teratógeno es un agente que daña los tejidos somáticos del embrión. Muchos mutágenos son además teratógenos, pero lo contrario no siempre sucede.

8. Las exposiciones teratogénicas pueden afectar el desarrollo prenatal mediante la alteración de: • la expresión génica, • muerte celular programada (apoptosis), • migración o proliferación celular, • histogénesis, • síntesis o función proteica o de ácidos nucleicos, • o el suministro de fuentes de energía.

9. CLASIFICACION Los teratógenos más conocidos son: • Agentes infecciosos • Citomegalovirus, virus herpes, parvovirus B19, rubéola, sífilis, toxoplasmosis, virus encefalitis equina venezolana, … • Medicamentos, drogas y agentes químicos • Ácido retinoico, isotretinoína, temazepam, nitrazepam, nimetazepam, aminopterina, hormonas androgénicas, busulfán, captopril, enalapril, clorobifenilos, dioxina, coumarin, ciclofosfamida, dietilestrilbestrol, difenilhidantoína, etanol, bromuro de etidio, etretinato, litio, metimazol, mercurio orgánico, penicilamina, tetraciclinas, talidomida, trimetadiona, uranio, éteres metoxietílicos, ácido valproico, … • Enfermedades y hábitos maternos • Alcoholismo, cretinismo endémico, diabetes, deficiencia de ácido fólico, hipertermia, fenilcetonuria, artritis reumatoide, tumores virilizantes, • Radiación ionizante • Armas atómicas, radio yoduro, radioterapia,…

10. No hay teratógenos absolutos, pero muchos agentes pueden tener efectos teratogénicos dependiendo de las circunstancias.

11. Los 6 principios de la teratología o principios de Wilson • La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto y de la manera como interactúa con los factores ambientales adversos, • La susceptibilidad a la teratogénesis varía según la etapa del desarrollo en la que ocurre la exposición a la influencia adversa. Existen periodos críticos de susceptibilidad ante agentes y órganos y sistemas afectados por estos agentes, • Los agentes teratogénicos actúan de manera específica sobre las células y los tejidos en desarrollo para iniciar secuencias de eventos de desarrollo anormal.

12. Los 6 principios de la teratología o principios de Wilson • El acceso de las influencias adversas a los tejidos en desarrollo, depende de la naturaleza de la influencia. Varios factores afectan la habilidad del teratógeno para contactar al producto en desarrollo, tales como la naturaleza del propio agente, la ruta y el grado de la exposición materna, la tasa de transferencia placentaria y absorción sistémica, los genotipos materno y embrionario/fetal. • La alteración del desarrollo se manifiesta de cuatro maneras: muerte, malformación, restricción del crecimiento y defecto funcional. • La manifestación de la alteración del desarrollo aumenta en frecuencia y severidad conforme aumenta la dosis, desde el nivel de efecto adverso no observable (NOAEL), hasta la dosis que produce el 100% de letalidad (LD100)

13. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TERATOGENESIS: • El MOMENTO en que se produce la exposición: • Diferenciación y morfogénesis embrionaria. • La organogénesis comprende desde fines de la 3ª semana hasta principios de la 9ª (semanas menstruales 5 a 10) o desde los días 15 a 60 post concepción . • Los períodos de vulnerabilidad son diferentes para cada órgano y para cada teratógeno. • El corazón se forma sobre todo en las semanas 3 y 4, • los genitales externos son más vulnerables en las semanas 8 y 9, • el cerebro y el esqueleto son siempre vulnerables, desde el principio de la semana 3 hasta el término del embarazo y más allá.

14. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TERATOGENESIS: • El MOMENTO en que se produce la exposición: • Diferenciación y morfogénesis embrionaria. • La organogénesis comprende desde fines de la 3ª semana hasta principios de la 9ª (semanas menstruales 5 a 10) o desde los días 15 a 60 post concepción . • Los períodos de vulnerabilidad son diferentes para cada órgano y para cada teratógeno. • El período crítico en la infección con rubéola es en las primeras 6-8 semanas, después de 14-16 semanas, el riesgo es muy bajo. • Para las embarazadas en tratamiento con warfarina, la exposición en las semanas 6-9 causa anomalías estructurales en 30% de los fetos, la exposición después de la semana 16 puede ocasionar solamente retardo mental (RM) como secuela.

15. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TERATOGÉNESIS • Generalmente hay correlación DOSIS- respuesta. En los animales, los teratógenos parecen ejercer su acción dentro de una dosis de ámbito relativamente estrecho, usualmente ¼ -½ de la dosis promedio (LD50) que mataría a la madre. • En la D.M. insulino-dependiente materna, cuanto mejor el control de la glicemia, menor el riesgo de malformaciones fetales, sin embargo, aunque el buen control de la DM a partir del momento de la concepción, es importante, el riesgo teratogénico para los nacidos de estas madres es aumento de dos a tres veces la frecuencia de anomalías congénitas. • Cualquier agente que se administre en una manera y dosis que es tóxica para la madre, puede representar un peligro para su feto.

16. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TERATOGENICIDAD • El GENOTIPO FETAL determina diferencias genéticas de respuesta a un teratógeno. • El anticonvulsivante difenilhidantoína (DilantinR) es teratogénico, el síndrome típico se manifiesta solamente en el 5-10% de los fetos expuestos, el 30% muestran solo algunas alteraciones y > del 50% no resultan afectados por el medicamento. Esto se explica porque la enzima que metaboliza esta sustancia es polimórfica, con alelos de baja y de alta actividad. • Si el feto tiene el alelo A2 del gen para el factor de crecimiento TGF- el riesgo de tener labio/paladar hendido aumenta 10 veces si su madre fuma. • Los tipos de isozimas de la alcohol deshidrogenasa de la madre y el feto determinan la severidad del síndrome alcohólico fetal.

17. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA TERATOGENICIDAD • Cuando el GENOTIPO MATERNO determina el metabolismo defectuoso de alguna sustancia, los metabolitos que se acumulan en exceso pueden ser teratogénicos, como en el caso de la fenilcetonuria materna no tratada, que produce microcefalia, RM y cardiopatías en el producto. • Las fumadoras con ciertos polimorfismos del gen CYP1A1 tienen bebés con más bajo peso al nacer que otras fumadoras. • Una variante de la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH2) tiene efecto protector en los fetos de las bebedoras crónicas.

18. Las condiciones para que un agente sea teratógeno son: • su naturaleza química y física, • el estadio del desarrollo fetal al momento de la exposición, • la dosis, • el genotipo de la madre y del embrión, • posibles interacciones con otros factores ambientales (virus, deficiencia nutricional,...) • o con otros agentes (drogas aisladas pueden ser seguras pero no en combinación con otras).

19. Especificidad de teratógenos: • Ciertas drogas y virus causan PATRONES específicos de malformaciones, p ej, las embriopatías que causan el alcohol, la rubéola y la isotretinoína. • Predisposición hereditaria a la malformación: • Los tres componentes de una exposición típica a un teratógeno que conduce a una malformación son: • predisposición genética a la malformación, • predisposición genética a los efectos de un teratógeno dado, • administración en un período vulnerable de la embriogénesis.

20. AGENTES BIOLOGICOS O INFECCIOSOS • Deben ser capaces de atravesar la barrera placentaria compuesta por las 4 capas de la vellosidades coriales (sincitio, citotrofoblasto, mesénquima y endotelio) y de escapar a la acción fagocítica de las células de Hofbauer dispersas en el mesénquima de dichas vellosidades. • Etiologia viral de defectos congénitos, efectos de la infección materna sobre el feto: • muerte fetal • RCIU y bajo peso al nacer • óbitos y mortinatos • muerte en la infancia • defectos congénitos • aparición tardía de defectos o enfermedades congénitas • infección subclínica sin evidencia de daño • Sin evidencia de infección fetal o de daño

21. Síndrome de Rubéola congénita • Infección primaria durante el embarazo  defectos congénitos: • catarata, glaucoma, retinitis, microftalmia; • sordera bilateral severa; • cardiopatía: ductus arteriosus persistente, estenosis pulmonar, CIA, CIV, estenosis válvula aórtica e hipertensión pulmonar. • Trombocitopenia, microcefalia, retardo mental, retardo del crecimiento, diabetes mellitus de aparición tardía, …. • Severidad muy variable, de uno a muchos síntomas.

22. Incidencia del síndrome de rubeóla congénita Estadio de la infección Incidencia primer mes de gesta > 50 % segundo mes ~ 35 % tercer mes ~ 18 % cuarto mes ~ 8 % tercer trimestre ~ 0 %

24. CITOMEGALOVIRUS Las mujeres que contraen la infección de CMV por primera vez durante el embarazo tienen un riesgo del 30 al 40 por ciento de transmitirlo al feto. Los resultados de un estudio realizado recientemente sugieren que las mujeres infectadas por primera vez en el tercer trimestre tienen más probabilidades de transmitir la infección a su bebé que las mujeres infectadas en una etapa anterior del embarazo. En este estudio, el 78 por ciento de los bebés de mujeres infectadas con CMV en el tercer trimestre contrajo la infección, comparado con un 44 por ciento en el segundo trimestre y un 36 por ciento en el primer trimestre. No obstante, los resultados sugieren que los bebés tienen más probabilidades de verse gravemente afectados cuando su madre contrae la infección durante las 20 primeras semanas del embarazo. Cerca del 90 por ciento de los bebés infectados con CMV no presenta síntomas al nacer. No obstante, hasta un 15 por ciento de ellos desarrolla una o más anomalías neurológicas—como retraso mental, problemas de aprendizaje, o pérdida auditiva o de la vista—por lo general durante los primeros uno o dos años de vida. La infección congénita de CMV es una de las causas principales de la pérdida auditiva en los niños.

25. CITOMEGALOVIRUS • Clínica: la transmisión intrauterina del citomegalovirus puede estar asociada con un espectro de infección que va desde viruria asintomática hasta enfermedad sistémica severa que involucra el cerebro, los pulmones, el hígado, el bazo y la médula ósea. • Las manifestaciones con frecuencias > 50%: • - hepatoesplenomegalia 90% • - trombocitopenia o petequia 70% • - ictericia 60% • - anemia hemolítica 55% • Manifestaciones con frecuencias menores : • - microcefalia 40% • - RCIU 35% • - calcificaciones cerebrales 25% • - metafisitis 25% • - neumonía 25% • - corioretinitis 5% • - hidrocefalia, ascitis congénita raro

26. TOXOPLASMOSIS • Protozoario intracelular Toxoplasma gondii. • El riesgo teratogénico de la infección primaria durante el embarazo es moderado. • El espectro de la enfermedad en toxoplasmosis congénita es muy amplio. Clínicamente la mayoría de los bebés infectados parecen completamente normales. Los neonatos severamente afectados pueden morir o manifestar encefalitis, hidrocefalia, calcificaciones intracraneales, corioretinitis, eritroblastosis, anemia, ictericia, hepatoesplenomegalia, glomerulitis, miocarditis y miositis. El compromiso del SNC en estos bebés está presente casisiempre. • Las secuelas a largo plazo incluyen convulsiones, RM, parálisis cerebral, sordera y ceguera. En algunos casos, las manifestaciones de la enfermedad aparecen después del período neonatal. También puede ocurrir reactivación tardía de la enfermedad neonatal.

27. TOXOPLASMOSIS congénita • Casi siempre es posterior a infección primaria durante el embarazo. • La posibilidad de que el producto se infecte depende de la edad gestacional: • I T = 15% • II T = 30% • III T = 60% • Por otro lado, las manifestaciones son más severas entre las semanas 10 y 24 de gestación al momento de la infección materna. • Con infecciones en el primer trimestre  • toxo severa en el 6% de los casos y muerte perinatal en el 5%. • En el segundo trimestre, estas cifras son de 2% y • en el tercer trimestre no hubo evidencia de estas secuelas graves. • Sin embargo se encuentran infecciones leves o subclínicas en 3% de los infectados en el I trimestre, 25% si fue en el II trimestre y 59% para el III trimestre.

28. Toxoplasmosis congénita • Neonatos con infección evidente 1 : 10. • Si no son tratados, el 55-85% de estos niños desarrollarán corioretinitis y anomalías neurológicas con el tiempo. • Tratamiento con pirimetamina + sulfadiazina durante todo el primer año de vida o más. • Si la madre está infectada y el feto no lo está se trata con espiramicina, pues puede reducir en un 50% la posibilidad de contagio del feto. • Si el feto está infectado se trata con pirimetamina + sulfadiazina.

29. Virus VARICELA-ZOSTER • Es miembro del grupo viral herpes. Causa varicela y herpes zoster. La magnitud del riesgo teratogénico es pequeña(5% para infecciones maternas del I trim).La viremia fetal es más común que la embriopatía. Las secuelas típicas del compromiso severo son: cicatrices congénitas en la piel, retardo del crecimiento intrauterino (RCIU), defectos en extremidades, cerebro y ojos. Atrofia cerebral, cortical y cerebelar, convulsiones, retardo en el desarrollo y parálisis nerviosas. Corioretinitis, cataratas, atrofia óptica y microftalmia. Muchos de los afectados mueren en la infancia. • Para las infectadas en el I trimestre, el riesgo de malformaciones congénitas aumenta en 2.3%, para el II y III trimestres aumenta 0.6%. También parece haber riesgo aumentado de leucemia infantil.

30. virus HERPES SIMPLEX • La infección transplacentaria del producto es muy rara, pero si ocurre, las consecuencias son devastadoras. La mayoría de los casos se asocian al virus tipo II. Clínica: lesiones cutáneas, RCIU, microcefalia, corioretinitis, retardo psicomotor, hidranencefalia, hidrocefalia, poroencefalia, calcificaciones intracraneales, microftalmia, cutis aplasia, infección diseminada y muerte neonatal. El período crítico abarca todo el embarazo. El riesgo existe sobre todo para la infección primaria materna del tipo II.~ 2% de las mujeres contraen herpes en el embarazo. La ruta de infección fetal más común es la transmisión intraparto (30-50% de riesgo si la infección es 1°, 3% si es una reactivación). • Si hay herpes activo en el momento de la labor, se debe hacer cesárea para prevenir esto. La infección neonatal ascendente por ruptura de membranas o por parto a través de un canal contaminado es muy grave y requiere tratamiento agresivo. Los neonatos sospechosos se deben aislar, se deben tomar muestras para cultivo viral a las 24 y 48 horas de edad, si resultan positivos se deben tratar aunque sean asintomáticos con aciclovir o con vidarabina.

31. Estreptococo del grupo B • Streptococcus agalactiae, coco gram + • suele infectar recién nacidos, embarazadas y adultos con enfermedades de base, ej. Diabetes • en el recién nacido  septicemia, neumonía o meningitis, ~ 25% en prematuros. • Corioamnionitis y endometritis posparto. • Colonización vaginal asociada con parto prematuro, rotura prematura de membranas, bajo peso al nacer y muerte intraútero.

32. Parvovirus humano B19 • Niños = eritema infeccioso o “fifth disease” • la mayoría de los fetos expuestos a la infección materna no sufren daño • la tasa de transmisión al feto es ~ 33 % • el riesgo de muerte fetal es 0 % a 9 % • anemia fetal hidropesía no inmune US: • edema en cuero cabelludo y piel, ascitis, derrame pleural, placentomegalia y polihidramnios

33. RADIACIÓN • Efectos de la radiación (los cuales se reducen con la hipoxia): • - inhibe las mitosis, • - produce mutaciones cromosómicas o génicas, • - su acción teratógena se ejerce por la mayor radio sensibilidad de las células embrionarias y el alto índice mitótico en los esbozos embrionarios durante la órgano génesis. • El período más sensible es de la semana 8 a la 15 de gestación. Las secuelas suelen ser microcefalia, RM, defectos óseos en el cráneo, anomalías espinales y oculares, paladar hendido y deformidades severas de los miembros. El riesgo relativo para el feto depende de la DOSIS de irradiación recibida por la madre durante los 4 primeros meses, si > 10 Rad. el riesgo es muy alto, si es < de 5 Rad., no hay riesgo. Otra secuela es que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer, incluyendo leucemia, en los niños expuestos en el vientre materno, por generarse anomalías cromosómicas complejas de larga duración.

34. Epilepsia y drogas antiepilépicas (DAE) • El riesgo de malformaciones fetales de las epilépticas tratadas con DAEs aumenta 2-3 veces. • Riesgo en no tratadas 2% • en tratadas con solo una DAE 3% • en tratadas con 2 DAEs 5% • en tratadas con 3 DAEs 10% • con 4 DAEs 20% • Riesgo para las que convulsionan en el I T: • 12% tratadas con DAE si convulsionan • 4% tratadas pero no convulsionan

35. Epilepsia y DAEs • Las convulsiones se asocian con aumento en las tasas de mortalidad fetal (30-50%) y materna. • No se conoce aún el riesgo teratogénico de los nuevos anticonvulsivantes • felbamate, lamotrigine, gabapentin, oxcarbazepina, tiagabine, topiramato, vigabatrin, … • Cuando existe el antecedente de malformaciones en un embarazo anterior aumenta el riesgo para el presente o futuro.

36. Normas para las epilépticas que planean un embarazo • 4-5mg/d de ácido fólico desde 3 meses antes • descontinuar DAEs 6 meses antes y observar • usar la DAE que mejor controla a la dosis menor • ofrecer diagnóstico prenatal de defectos del tubo neural y otros defectos • monitorear regularmente la concentración sérica de la DAE • vitamina K oral 10mg/d un mes antes del parto

37. EMBRIOPATÍA POR FENITOINA • Difenilhidantoína, Dilantin, anticonvulsivante. • En el  10% de las epilépticas tratadas durante el embarazo se presenta el "síndrome de hidantoína fetal” : hipertelorismo aparente con o sin epicanto, nariz pequeña, puente nasal ancho y plano, hipoplasia distal del dedo y la uña por hipoplasia de las falanges distales. También puede haber ptosis palpebral, labio leporino, paladar hendido, cardiopatía congénita, microcefalia, retraso en el desarrollo, retardo del crecimiento pre y posnatal. • Se asocia a aumento del riesgo de neuroblastoma y otras neoplasias en los niños expuestos en el vientre materno. • También se dan casos de hemorragia perinatal o neonatal que responde a tratamiento con vitamina K.

38. FENOBARBITAL • Riesgo teratogénico de mínimo a pequeño. Puede producir sedación neonatal y síndrome de abstinencia con hiperactividad, irritabilidad y tremors. Algunos autores hablan de hipocalcemia por deficiencia de vitam. D, otros hablan de riesgo de hendiduras faciales, cardiopatía congénita, dismorfia facial, uñas hipoplásicas, problemas de aprendizaje y retardo mental. • CARBAMAZEPINA • Tegretol, riesgo teratogénico pequeño. Algunos autores hablan de defectos del tubo neural y de que los riesgos pueden disminuír con tratamiento profiláctico con ácido fólico antes y en los primeros meses post concepción. Otros autores hablan de retardo en el desarrollo asociado a defectos menores y aún otros no han encontrado evidencia de teratogenicidad de la droga.

39. TRIMETADIONE • Parametadione, Tridione, se utilizan en petit mal. • La magnitud del riesgo teratogénico es alta para el uso crónico. • Produce un patrón característico de malformaciones llamado "síndrome de trimetadione fetal": retardo en el crecimiento, microcefalia, labio leporino y/o paladar hendido, facies peculiar con cejas en forma de V, puente nasal ancho, epicanto y narinas en anteversión. Cardiopatías, espec. CIV, tetralogía de Fallot, persistencia de ducto arterioso, transposición de los grandes vasos. Anomalías genitourinarias y gastrointestinales a veces también. • Es frecuente que los afectados se aborten espontáneamente, los mortinatos y la muerte en la infancia. • Los que sobreviven son a menudo pequeños y con RM, también es común dificultades para hablar y sordera.

40. ACIDO VALPROICO • Depakene, valproato, valproato de sodio, sodio 2-propilvalerato y otros sinónimos. Es otro anticonvulsivante de uso común. • La magnitud del riesgo es de pequeña a moderada. • Se asocia a espina bífida especialm. lumbar o sacra (1-2%). También a anomalías menores de la cara y los dígitos, retardo del crecimiento posnatal, retardo en el desarrollo, autismo, hipoplasia centrofacial, epicanto, nariz pequeña, puente nasal ancho, labio superior delgado, labio inferior grueso y micrognatia. • Además se habla de paladar hendido, cardiopatía, hipospadias, pie bot y defectos del radio. • Braquicefalia con frente alta, órbitas hundidas, hipertelorismo, orejas de implantación baja, craneosinostosis.

41. Benzodiazepinas • Nitrazepam (Mogadon, Alodorm, Hypnotex, Remnos, Pacysin, Eunoctin, Pelson), tx de insomnio y de epilepsia mioclónica, ansiolítico, relajante muscular, …, síndrome del bebé fofo (floppy infant syndrome), síndr. de abstinencia neonatal: hipotonía, no succiona, crisis de apnea, cianosis, enfriamiento. • Nimetazepam (Erimin, “Happy 5”) mismos usos y riesgos que nitrazepam y además la usan en vez del Extasis. • Temazepam (Restoril, Euhypnos, Normison, Remestan, Tenox, Norkostral), mismos usos y riesgos potenciales.

42. Anticoagulantes: • Derivados de la cumarina: dicumarol y WARFARINA, Coumadin, deprime la síntesis de los factores de la coagulación que dependen de vit. K. Riesgo de pequeño a moderado con el uso crónico en dosis terapeúticas. • Produce una embriopatía característica con poco desarrollo de cartílagos (especialm. el nasal) y huesos, las radiografías muestran epífisis punteadas o "picadas“ (condrodisplasia punteada), falanges distales cortas, atrofia óptica, RM y retardo del crecimiento. • Período crítico: anomalías estructurales en el 30% de los expuestos en las semanas 6 a 9, después de la semana 16 predomina el RM. El riesgo de aborto es de  30% y el de mortinato de  7%. Al final del embarazo puede causar hemorragia fetal, placentaria o neonatal. • HEPARINA, magnitud del riesgo teratogénico mínima.

43. VITAMINA A (retinol) y sus derivados • El consumo de > de 10.000 UI/día de retinol se asocia con aumento de la incidencia de malformaciones congénitas, cuando las altas dosis fueron ingeridas en el primer trimestre. Además de aborto, puede duplicar el riesgo de fisuras orales, hidrocefalia y cardiopatía. • Derivados del retinol para tratamiento de acné severo y psoriasis: • TRETINOINA, Retin-A, Renova, ácido retinoico, vitam. A ácida, se usa por vía tópica, 5% de la dosis tópica se recupera en orina. La magnitud del riesgo teratog. no está determinada, pero no se puede excluír un pequeño riesgo.

44. Derivados del retinol para tratamiento de acné severo y psoriasis: • ISOTRETINOINA, Accutane, Amnesteem, Claravis, ácido retinoico 13-cis. Acción sistémica. Magnitud de riesgo alta (35%). Se usa en el acné quístico y otras dermatopatías. Produce una embriopatía característica: microtia/anotia, micrognatia, paladar hendido, defectos cardíacos conotruncales y de grandes vasos, anomalías del timo, oculares y del SNC, RM y abortos. • ETRETINATO, Tegison, ACTIRETINA, Soriatane, antipsoriásicos de acción sistémica. Magnitud del riesgo alta. Acarrea graves riesgos para el feto desde un mes antes del embarazo hasta 3 -7 años después de terminada la terapia. • TETRINOÍNA, Vesanoid para el tratamiento de la leucemia promielocítica.

45. Antibióticos: • ESTREPTOMICINA, aminoglucósido usado parenteralmente en el tratam. de TB. Riesgo pequeño para sordera en cualquier época del embarazo. GENTAMICINA. • TETRACICLINAS, alto riesgo de mancha permanente en los dientes de leche o dentición primaria. Período crítico: II y III trimestres. Riesgo mínimo de otras secuelas por exposición en el I trimestre como talla corta del neonato por deficit del crecimiento longitudinal de los huesos largos. • SULFONAMIDAS pueden producir hiperbilirubinemia y eventual kerníctero especialm. en fetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. • TRIMETOPRIM 1% de riesgo de defectos del tubo neural, hendiduras orales, hipospadias y defectos cardiovasculares .

46. Metimazol a dosis terapeúticas usuales • Riesgo en el primer trimestre: • aplasia cutis congénita, hipoplasia de cráneo, uñas distróficas, pezones supernumerarios, algunos casos con dismorfia facial, defectos del cuero cabelludo, pezones severamente hipoplásicos ,atresias de esófago y coanas y retardo psicomotor. • Riesgo en el II trimestre: • hipertiroidismo fetal por transferencia placentaria de inmunoglobulinas estimulantes de tiroides, • hipotiroidismo y bocio debido a la medicación. • Los riesgos de bocio o de malformaciones son de mínimos a pequeños, el hipertiroidismo materno no tratado puede provocar tirotoxicosis y muerte fetal.

47. Antitiroideos: AMIODARONE, PROPILTIOURACILO, TIAMAZOL, son derivados de la tioamida; YODO RADIACTIVO, producen crecimiento o destrucción de la glándula tiroides fetal desde la semana 10 hasta la 40. • PENICILAMINA, se usa como agente quelante del cobre en la enf. de Wilson y para tratar artritis reumatoide y cistinuria. Riesgo pequeño a moderado para anomalías del tejido conectivo que semejan cutis laxa (piel hiperelástica), cara plana y mandíbula pequeña. • DANAZOL( 200mg/d, endometriosis, enf mamaria fibroquística, angioedema hereditario) virilización de genitales externos en fetos femeninos antes semana 13.. • DIETILESTILBESTROL(1.5-150mg/d, insuficiencia ovárica, anticoncepción post-coito, en el I y II trimestre) carcinoma vaginal/cervical en féminas y anomalías genitales en varones y féminas.

48. MEDICAMENTOS Y TERATÓGENOS • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: CAPTOPRIL, ENALAPRIL,…: riesgo moderado de oligohidramnios, insuficiencia renal fetal, sufrimiento fetal o muerte fetal/neonatal. Además hipocalvaria fetal, es decir, poco desarrollo de los huesos del cráneo y otras anomalías esqueléticas. La exposición también tiene aumento del riesgo para hipoplasia pulmonar, fallo renal agudo, malformaciones congénitas, especialm cardiovasculares y del sistema nervioso central. A largo plazo produce nefropatía infantil. • Hipoglicemiantes orales CLORPROPAMIDA, TOLBUTAMIDA: magnitud de riesgo teratogénico de mínimo a pequeño para la clorpropamida y mínimo para la tolbutamida.

49. Medicamentos con efectos teratogénicos a dosis terapeúticas • Ciclofosfamida • cáncer, rechazo de transplante • afecta en la organogénesis • defectos esqueléticos y oculares, paladar hendido • Indometacina • fiebre, inflamación, labor prematura, hidramnios… • segundo o tercer trimestre • oligoamnios, anuria, cierre prematuro del ducto arterioso, enterocolitis necrotizante.

50. Medicamentos con efectos teratogénicos a dosis terapeúticas • Litio • enfermedad mental • organogénesis, en el ~ 1% de los expuestos • cardiopatías, especialmente la anomalía de Ebstein de la válvula tricúspide. • Quinina • > 2g/d, malaria, calambres en las piernas • todo el embarazo • sordera, aborto