白血病研究的进展

1. 白血病研究的进展 浙江大学血液病研究所 浙江大学医学院附属一院 金洁

2. 概述 • 定义 • 发病率：2.71/10万；男:女约为1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL • 病因：病毒；化学毒物；药物；射线；遗传因素 • 分类：急性白血病；慢性白血病；特殊类型白血病

3. 急性白血病 • 分类： FAB分类：ANLL(AML): M0-7 ALL: L1-3 MIC-M分类：

4. 急性白血病的骨髓象表现

5. 急性粒细胞白血病（M1型）骨髓象：原粒细胞＞90%，呈圆形或椭圆形，胞体较大，胞浆较丰富，呈不透明蓝色，不含颗粒，有的可见大空泡。核椭圆形或不规则形，核染质细粒状，有的有大而清楚的核仁。急性粒细胞白血病（M1型）骨髓象：原粒细胞＞90%，呈圆形或椭圆形，胞体较大，胞浆较丰富，呈不透明蓝色，不含颗粒，有的可见大空泡。核椭圆形或不规则形，核染质细粒状，有的有大而清楚的核仁。

6. 急性粒细胞白血病（M2型）骨髓象：Ⅰ型及Ⅱ型原始细胞＞30%，早幼粒细胞以下的粒细胞＞10%，也可见到Auer小体。图中有3个细胞胞浆中均含1条Auer小体。急性粒细胞白血病（M2型）骨髓象：Ⅰ型及Ⅱ型原始细胞＞30%，早幼粒细胞以下的粒细胞＞10%，也可见到Auer小体。图中有3个细胞胞浆中均含1条Auer小体。

8. 急性粒细胞白血病（M2b）骨髓象：此型据天津血液学会议建议暂定名，原称为亚急性粒细胞白血病。片中以体积增大，核浆发育不平衡的中幼粒细胞增生为主。这类细胞已发育为中幼粒阶段，而胞核发育落后于胞浆。急性粒细胞白血病（M2b）骨髓象：此型据天津血液学会议建议暂定名，原称为亚急性粒细胞白血病。片中以体积增大，核浆发育不平衡的中幼粒细胞增生为主。这类细胞已发育为中幼粒阶段，而胞核发育落后于胞浆。

9. （接上页）有的细胞核染质细致疏松，核仁明显，似仍处于原粒阶段。胞浆中颗粒减少，分布不匀，或出现空泡。部分早幼粒细胞也同样可出现核浆发育不平衡的现象。本例骨髓中红系细胞增生活跃，部分幼红细胞呈巨幼样变。（接上页）有的细胞核染质细致疏松，核仁明显，似仍处于原粒阶段。胞浆中颗粒减少，分布不匀，或出现空泡。部分早幼粒细胞也同样可出现核浆发育不平衡的现象。本例骨髓中红系细胞增生活跃，部分幼红细胞呈巨幼样变。

10. 急性早幼粒细胞白血病（M3型）骨髓象：颗粒增多的异常早幼粒细胞明显增生，常＞90%。细胞大小不一，外形不规则，有明显的伪足突起。有的细胞浆有明显内外浆之分，内浆呈淡红色，布满粗大、形状不一的嗜天青颗粒；外浆呈蓝色，常不含颗粒。核形不规则，核染质粗，不见核仁或有1-2个小核仁。急性早幼粒细胞白血病（M3型）骨髓象：颗粒增多的异常早幼粒细胞明显增生，常＞90%。细胞大小不一，外形不规则，有明显的伪足突起。有的细胞浆有明显内外浆之分，内浆呈淡红色，布满粗大、形状不一的嗜天青颗粒；外浆呈蓝色，常不含颗粒。核形不规则，核染质粗，不见核仁或有1-2个小核仁。

11. 急性早幼粒细胞白血病（M3b，或称细颗粒型）骨髓象：胞浆中颗粒细小，但仍可有少数细胞含有典型的粗颗粒，并见到Auer小体。急性早幼粒细胞白血病（M3b，或称细颗粒型）骨髓象：胞浆中颗粒细小，但仍可有少数细胞含有典型的粗颗粒，并见到Auer小体。

12. 急性粒一单核细胞白血病（M4型）骨髓象：片中原始细胞（体积较小者）增多，并可见幼稚单核细胞增多，后者体积较大，胞浆丰富，呈灰蓝色，核形不规则，有的呈凹陷或折叠，核染质细胞致疏松，可见1-2个核仁。急性粒一单核细胞白血病（M4型）骨髓象：片中原始细胞（体积较小者）增多，并可见幼稚单核细胞增多，后者体积较大，胞浆丰富，呈灰蓝色，核形不规则，有的呈凹陷或折叠，核染质细胞致疏松，可见1-2个核仁。

13. 急性单核细胞白血病（M5a型）骨髓象：原单核细胞增多（明显超过80%）。细胞呈圆形，胞浆灰蓝色，外缘有较多伪足状突起，无颗粒。核大多呈圆形，核染质细胞致，可见1-2个核仁。急性单核细胞白血病（M5a型）骨髓象：原单核细胞增多（明显超过80%）。细胞呈圆形，胞浆灰蓝色，外缘有较多伪足状突起，无颗粒。核大多呈圆形，核染质细胞致，可见1-2个核仁。

14. 急性单核细胞白血病（M5b型）骨髓象：幼单核细胞＞20%，外形不规则，有伪足，核染质细致疏松，可见核仁，但胞浆中已可见细小紫红色颗粒，有的颗粒较多，均匀布满整个胞浆。急性单核细胞白血病（M5b型）骨髓象：幼单核细胞＞20%，外形不规则，有伪足，核染质细致疏松，可见核仁，但胞浆中已可见细小紫红色颗粒，有的颗粒较多，均匀布满整个胞浆。

15. AML-M6:红系增生活跃，超过50%，并有形态改变。原始髓细胞超过30%（NEC分类）。图中原始粒细胞及幼红细胞增加，伴红系巨幼变。AML-M6:红系增生活跃，超过50%，并有形态改变。原始髓细胞超过30%（NEC分类）。图中原始粒细胞及幼红细胞增加，伴红系巨幼变。

16. 急性红白血病骨髓象中出现的超巨红细胞。巨红细胞直径约30-35微米，胞浆着色与其他成熟红细胞相似。图中一个呈多染性，着色均匀，无中央淡染区。

17. 小原巨及原始粒细胞（M2合并M7）。

18. 小原始巨核细胞。

19. 小原巨及产血小板的小巨核细胞。

20. 急性淋巴细胞白血病（L2型）骨髓象：原淋巴细胞以大细胞为主，胞浆量较多。核形不规则，有较大而明显的核仁。急性淋巴细胞白血病（L2型）骨髓象：原淋巴细胞以大细胞为主，胞浆量较多。核形不规则，有较大而明显的核仁。

21. 临床表现： • 正常造血受抑制的表现： 贫血、出血、感染。 • 器官脏器受浸润： 肝、脾、淋巴结肿大；骨骼疼痛； 中枢；皮肤黏膜；睾丸

22. AML-M5的患者常有牙龈增生。

23. 实验室检查 • 血象：WBC、Hb、Plt • 骨髓象：常规+细胞化学 • 血液生化： • 白血病细胞免疫标记： • 白血病细胞染色体检查：

24. 急性粒细胞白血病骨髓象过氧化酶（POX）染色。急性粒细胞白血病骨髓象过氧化酶（POX）染色。

25. 急性粒细胞白血病骨髓象苏丹黑（SB）染色。

26. AML-M5的细胞化学染色：NSE阳性，并且被NaF抑制

27. AML-M3的细胞遗传学改变t(15;17)

29. 诊断与鉴别诊断 • 诊断 • 鉴别诊断：急性再生障碍性贫血 特发性血小板减少性紫癜 传染性单核细胞增多症

30. 治疗 • 联合化疗： 诱导缓解治疗：AML：DA、HA ALL：VDCP、VDLP M3：维甲酸、三氧化二砷 • 支持治疗：输血、细胞因子、抗感染 • 巩固治疗 • 干细胞抑制治疗

31. 预后 • 预后因素：染色体 年龄 白细胞数量 免疫标记

32. 染色体核型与预后

34. 肿瘤基因与预后

36. NPM1 • 核磷蛋白(Nucleophosmin, NPM1),见于45％－62％的正常核型AML病人 • 在25-35%的AML中检测到 • NPM1+/FLT3-ITD(-)基因型与良好预后相关 • 这类患者CR1进行异基因移植无益处

37. CEBPA • 主要见于细胞遗传学正常的AML患者以及9q缺失。 • 与高CR率和良好RFS和OS相关。

38. TKD • 见于11-14%的细胞遗传学正常的AML • 高水平突变与良好总体生存相关。

39. Flt3-ITD • 见于28-34%的细胞遗传学正常患者 • 与预后差相关

40. MLL • 见于5-11%的正常核型AML患者 • 与CR维持时间短或RFS与EFS差相关 • 自体移植可能改善预后 • 体外研究表明使用DNA甲基转移酶和/或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对该类型有效。

41. WT1 • 见于超过10%的正常核型AML患者。 • 小样本研究显示其与诱导缓解治疗失败具有相关性。

42. RAS • NRAS突变在超过9%的正常核型AML患者中检测到 • 与预后没有明显相关性。

43. 完全缓解的严格定义 • 提出AML完全缓解的严格定义：除原有的CR指标外，多参量流式细胞仪检测不到原有的原始细胞群残留，且原有异常核型消失。

44. CRp的概念： • 除血小板计数偏低以外，达到了其它所有CR指标，被定义为CRp。虽然CRp患者预后无法与CR患者相比，但他们明显要优于难治患者。

45. 缓解后治疗：分层治疗

46. 缓解后治疗－分层治疗 • 根据染色体核型来选择方案 • 具有预后良好染色体核型的病人，给予3-4个疗程的大剂量阿糖胞苷或1个大剂量阿糖胞苷再与以其他联合化疗

47. 具有预后中等染色体核型的病人，给予3-4个疗程的大剂量阿糖胞苷或者1-2个疗程的大剂量阿糖胞苷结合自体骨髓移植或者部分（表达不良预后基因的）接受同胞供者异基因骨髓移植。 • 具有预后不良染色体核型的病人，给予同胞供者或其他供者的异基因骨髓移植

49. 复发性AML诊断标准 • 诱导化疗获得CR的白血病患者骨髓内发现原始细胞大于5％ • 髓外出现白血病浸润

50. 难治性AML诊断标准 • 1）标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解的初治病例 • 2）第1次完全缓解后6个月内复发者 • 3）第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者 • 4）2次或2次以上复发者。