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白血病研究的进展

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  1. 白血病研究的进展 浙江大学血液病研究所 浙江大学医学院附属一院 金洁

  2. 概述 • 定义 • 发病率:2.71/10万;男:女约为1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL • 病因:病毒;化学毒物;药物;射线;遗传因素 • 分类:急性白血病;慢性白血病;特殊类型白血病

  3. 急性白血病 • 分类: FAB分类:ANLL(AML): M0-7 ALL: L1-3 MIC-M分类:

  4. 急性白血病的骨髓象表现

  5. 急性粒细胞白血病(M1型)骨髓象:原粒细胞>90%,呈圆形或椭圆形,胞体较大,胞浆较丰富,呈不透明蓝色,不含颗粒,有的可见大空泡。核椭圆形或不规则形,核染质细粒状,有的有大而清楚的核仁。急性粒细胞白血病(M1型)骨髓象:原粒细胞>90%,呈圆形或椭圆形,胞体较大,胞浆较丰富,呈不透明蓝色,不含颗粒,有的可见大空泡。核椭圆形或不规则形,核染质细粒状,有的有大而清楚的核仁。

  6. 急性粒细胞白血病(M2型)骨髓象:Ⅰ型及Ⅱ型原始细胞>30%,早幼粒细胞以下的粒细胞>10%,也可见到Auer小体。图中有3个细胞胞浆中均含1条Auer小体。急性粒细胞白血病(M2型)骨髓象:Ⅰ型及Ⅱ型原始细胞>30%,早幼粒细胞以下的粒细胞>10%,也可见到Auer小体。图中有3个细胞胞浆中均含1条Auer小体。

  7. 急性粒细胞白血病(M2b)骨髓象:此型据天津血液学会议建议暂定名,原称为亚急性粒细胞白血病。片中以体积增大,核浆发育不平衡的中幼粒细胞增生为主。这类细胞已发育为中幼粒阶段,而胞核发育落后于胞浆。急性粒细胞白血病(M2b)骨髓象:此型据天津血液学会议建议暂定名,原称为亚急性粒细胞白血病。片中以体积增大,核浆发育不平衡的中幼粒细胞增生为主。这类细胞已发育为中幼粒阶段,而胞核发育落后于胞浆。

  8. (接上页)有的细胞核染质细致疏松,核仁明显,似仍处于原粒阶段。胞浆中颗粒减少,分布不匀,或出现空泡。部分早幼粒细胞也同样可出现核浆发育不平衡的现象。本例骨髓中红系细胞增生活跃,部分幼红细胞呈巨幼样变。(接上页)有的细胞核染质细致疏松,核仁明显,似仍处于原粒阶段。胞浆中颗粒减少,分布不匀,或出现空泡。部分早幼粒细胞也同样可出现核浆发育不平衡的现象。本例骨髓中红系细胞增生活跃,部分幼红细胞呈巨幼样变。

  9. 急性早幼粒细胞白血病(M3型)骨髓象:颗粒增多的异常早幼粒细胞明显增生,常>90%。细胞大小不一,外形不规则,有明显的伪足突起。有的细胞浆有明显内外浆之分,内浆呈淡红色,布满粗大、形状不一的嗜天青颗粒;外浆呈蓝色,常不含颗粒。核形不规则,核染质粗,不见核仁或有1-2个小核仁。急性早幼粒细胞白血病(M3型)骨髓象:颗粒增多的异常早幼粒细胞明显增生,常>90%。细胞大小不一,外形不规则,有明显的伪足突起。有的细胞浆有明显内外浆之分,内浆呈淡红色,布满粗大、形状不一的嗜天青颗粒;外浆呈蓝色,常不含颗粒。核形不规则,核染质粗,不见核仁或有1-2个小核仁。

  10. 急性早幼粒细胞白血病(M3b,或称细颗粒型)骨髓象:胞浆中颗粒细小,但仍可有少数细胞含有典型的粗颗粒,并见到Auer小体。急性早幼粒细胞白血病(M3b,或称细颗粒型)骨髓象:胞浆中颗粒细小,但仍可有少数细胞含有典型的粗颗粒,并见到Auer小体。

  11. 急性粒一单核细胞白血病(M4型)骨髓象:片中原始细胞(体积较小者)增多,并可见幼稚单核细胞增多,后者体积较大,胞浆丰富,呈灰蓝色,核形不规则,有的呈凹陷或折叠,核染质细胞致疏松,可见1-2个核仁。急性粒一单核细胞白血病(M4型)骨髓象:片中原始细胞(体积较小者)增多,并可见幼稚单核细胞增多,后者体积较大,胞浆丰富,呈灰蓝色,核形不规则,有的呈凹陷或折叠,核染质细胞致疏松,可见1-2个核仁。

  12. 急性单核细胞白血病(M5a型)骨髓象:原单核细胞增多(明显超过80%)。细胞呈圆形,胞浆灰蓝色,外缘有较多伪足状突起,无颗粒。核大多呈圆形,核染质细胞致,可见1-2个核仁。急性单核细胞白血病(M5a型)骨髓象:原单核细胞增多(明显超过80%)。细胞呈圆形,胞浆灰蓝色,外缘有较多伪足状突起,无颗粒。核大多呈圆形,核染质细胞致,可见1-2个核仁。

  13. 急性单核细胞白血病(M5b型)骨髓象:幼单核细胞>20%,外形不规则,有伪足,核染质细致疏松,可见核仁,但胞浆中已可见细小紫红色颗粒,有的颗粒较多,均匀布满整个胞浆。急性单核细胞白血病(M5b型)骨髓象:幼单核细胞>20%,外形不规则,有伪足,核染质细致疏松,可见核仁,但胞浆中已可见细小紫红色颗粒,有的颗粒较多,均匀布满整个胞浆。

  14. AML-M6:红系增生活跃,超过50%,并有形态改变。原始髓细胞超过30%(NEC分类)。图中原始粒细胞及幼红细胞增加,伴红系巨幼变。AML-M6:红系增生活跃,超过50%,并有形态改变。原始髓细胞超过30%(NEC分类)。图中原始粒细胞及幼红细胞增加,伴红系巨幼变。

  15. 急性红白血病骨髓象中出现的超巨红细胞。巨红细胞直径约30-35微米,胞浆着色与其他成熟红细胞相似。图中一个呈多染性,着色均匀,无中央淡染区。

  16. 小原巨及原始粒细胞(M2合并M7)。

  17. 小原始巨核细胞。

  18. 小原巨及产血小板的小巨核细胞。

  19. 急性淋巴细胞白血病(L2型)骨髓象:原淋巴细胞以大细胞为主,胞浆量较多。核形不规则,有较大而明显的核仁。急性淋巴细胞白血病(L2型)骨髓象:原淋巴细胞以大细胞为主,胞浆量较多。核形不规则,有较大而明显的核仁。

  20. 临床表现: • 正常造血受抑制的表现: 贫血、出血、感染。 • 器官脏器受浸润: 肝、脾、淋巴结肿大;骨骼疼痛; 中枢;皮肤黏膜;睾丸

  21. AML-M5的患者常有牙龈增生。

  22. 实验室检查 • 血象:WBC、Hb、Plt • 骨髓象:常规+细胞化学 • 血液生化: • 白血病细胞免疫标记: • 白血病细胞染色体检查:

  23. 急性粒细胞白血病骨髓象过氧化酶(POX)染色。急性粒细胞白血病骨髓象过氧化酶(POX)染色。

  24. 急性粒细胞白血病骨髓象苏丹黑(SB)染色。

  25. AML-M5的细胞化学染色:NSE阳性,并且被NaF抑制

  26. AML-M3的细胞遗传学改变t(15;17)

  27. 诊断与鉴别诊断 • 诊断 • 鉴别诊断:急性再生障碍性贫血 特发性血小板减少性紫癜 传染性单核细胞增多症

  28. 治疗 • 联合化疗: 诱导缓解治疗:AML:DA、HA ALL:VDCP、VDLP M3:维甲酸、三氧化二砷 • 支持治疗:输血、细胞因子、抗感染 • 巩固治疗 • 干细胞抑制治疗

  29. 预后 • 预后因素:染色体 年龄 白细胞数量 免疫标记

  30. 染色体核型与预后

  31. 肿瘤基因与预后

  32. NPM1 • 核磷蛋白(Nucleophosmin, NPM1),见于45%-62%的正常核型AML病人 • 在25-35%的AML中检测到 • NPM1+/FLT3-ITD(-)基因型与良好预后相关 • 这类患者CR1进行异基因移植无益处

  33. CEBPA • 主要见于细胞遗传学正常的AML患者以及9q缺失。 • 与高CR率和良好RFS和OS相关。

  34. TKD • 见于11-14%的细胞遗传学正常的AML • 高水平突变与良好总体生存相关。

  35. Flt3-ITD • 见于28-34%的细胞遗传学正常患者 • 与预后差相关

  36. MLL • 见于5-11%的正常核型AML患者 • 与CR维持时间短或RFS与EFS差相关 • 自体移植可能改善预后 • 体外研究表明使用DNA甲基转移酶和/或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对该类型有效。

  37. WT1 • 见于超过10%的正常核型AML患者。 • 小样本研究显示其与诱导缓解治疗失败具有相关性。

  38. RAS • NRAS突变在超过9%的正常核型AML患者中检测到 • 与预后没有明显相关性。

  39. 完全缓解的严格定义 • 提出AML完全缓解的严格定义:除原有的CR指标外,多参量流式细胞仪检测不到原有的原始细胞群残留,且原有异常核型消失。

  40. CRp的概念: • 除血小板计数偏低以外,达到了其它所有CR指标,被定义为CRp。虽然CRp患者预后无法与CR患者相比,但他们明显要优于难治患者。

  41. 缓解后治疗:分层治疗

  42. 缓解后治疗-分层治疗 • 根据染色体核型来选择方案 • 具有预后良好染色体核型的病人,给予3-4个疗程的大剂量阿糖胞苷或1个大剂量阿糖胞苷再与以其他联合化疗

  43. 具有预后中等染色体核型的病人,给予3-4个疗程的大剂量阿糖胞苷或者1-2个疗程的大剂量阿糖胞苷结合自体骨髓移植或者部分(表达不良预后基因的)接受同胞供者异基因骨髓移植。 • 具有预后不良染色体核型的病人,给予同胞供者或其他供者的异基因骨髓移植

  44. 复发性AML诊断标准 • 诱导化疗获得CR的白血病患者骨髓内发现原始细胞大于5% • 髓外出现白血病浸润

  45. 难治性AML诊断标准 • 1)标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解的初治病例 • 2)第1次完全缓解后6个月内复发者 • 3)第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者 • 4)2次或2次以上复发者。