第十一章药物微粒分散体系的基础理论

药剂学 pharmaceutics 第十一章药物微粒分散体系的基础理论主讲教师：丁红山西医科大学药剂教研室

第一节概述 • 分散体系(disperse system)是一种或几种物质高度分散在某种介质中形成的体系。被分散的物质称为分散相(disperse phase)，连续的介质称为分散介质(disperse medium)。 • 分散体系按分散相粒子大小分为: 小分子真溶液（<10-9m）胶体分散体系（10-7～10-9m）粗分散体系（>10-7m） • 微粒：直径在10-9～10-4m的微粒，其构成的分散体系统称为微粒分散体系。

微粒分散体系的特殊性能： ①多相体系：分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象； ②热力学不稳定体系：随分散相微粒的减小，微粒比表面积显著增大，使微粒具有较高的表面自由能。因此，微粒分散系具有易絮凝、聚结、沉降的趋势； ③胶体分散体系：还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳等性质。

微粒分散系在药剂学的重要意义 ①生物利用度：难溶性药物减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度； ②靶向性：大小不同的微粒在体内分布上具有一定的选择性； ③缓释性：微囊、微球等微粒具有明显的缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用； ④稳定性：有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。

微粒大小与体内分布 • ＜50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或淋巴传递进入骨髓组织。 • 静脉注射、腹腔注射0.1～3.0m的微粒能很快被单核吞噬细胞系统吞噬，浓集于巨噬细胞丰富的肝脏和脾脏等部位。 • 人肺毛细血管直径为2m，＞2m的粒子被肺毛细血管滞留下来，＜2m的微粒则通过肺而到达肝、脾等部位。。 • 注射＞50m的微粒，可使微粒分别被截留在肠、肾等相应部位。

水溶性药物 脂溶性药物类脂质双分子层亲水基团亲油基团脂质体靶向给药系统

微粒大小与测定方法 • 单分散体系：微粒大小完全均一的体系；多分散体系：微粒大小不均一的体系。 • 绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常用平均粒径来描述粒子大小。 • 常用的粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径等。 • 微粒大小的测定方法：光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes沉降法、吸附法等。

1．电子显微镜法 • 测定原理：电子束射到样品上，如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子，用于透射电镜（TEM）的成像和衍射； • 当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形成背景散射； • 如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电场作用下可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器，使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。 • 二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜（SEM）的成像。

微球表面形态 Scanning electron micrography of ADM-GMS • 微球橙红色，形态圆整、均匀，微球表面可见孔隙，部分微球表面有药物或载体材料结晶。

2．激光散射法 • 对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关，对于直径很小的微粒，雷利散射公式：（11-1） • I-散射光强度；I0-入射光的强度；n -分散相折射率；n0-分散介质折射率；λ-入射光波长；V-单个粒子体积；υ-单位体积溶液中粒子数目。 • 由上式，散射光强度与粒子体积V的平方成正比，利用这一特性可测定粒子大小及分布。

第二节微粒分散系的性质和特点 一、微粒分散体系的热力学性质微粒分散体系是典型的多相分散体系。随着微粒粒径的变小，表面积A不断增加，表面自由能的增加ΔG为： △G = σ△A (11-2) σ—表面张力； △A—表面积的增加。对于常见的不溶性微粒的水分散体系，σ为正值，而且数值也比较大。

二、微粒分散系的动力学性质 • 微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面。 • 当微粒较小时，主要是分子热运动产生的布朗运动；提高微粒分散体系的物理稳定性 • 当微粒较大时，主要是重力作用产生的沉降。降低微粒分散体系的物理稳定性

（一）Brown运动 • 布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。 • 布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。 • 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。 • 微粒运动的平均位移Δ可用布朗运动方程表示： (11-3) t-时间；T-热力学温度；η-介质粘度；r-微粒半径；NA-介质微粒数目 r愈小，介质粘度愈小，温度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗运动愈明显。

布朗运动：粒子永不停息的无规则的直线运动 • 布朗运动是粒子在每一瞬间受介质分子碰撞的合力方向不断改变的结果。由于胶粒不停运动，从其周围分子不断获得动能，从而可抗衡重力作用而不发生聚沉。

（二）Stoke’s定律 • 粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stoke’s定律： (11-4) V-微粒沉降速度；r-微粒半径；ρ1、ρ2-分别为微粒和分散介质密度；-分散介质粘度；g-重力加速度常数。 r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。

三、微粒分散系的光学性质 • 当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；而光的反射与散射主要取决于微粒的大小。 • 当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看到明显的乳光，即Tyndall现象。丁铎尔现象是微粒散射光的宏观表现。 • 低分子溶液—透射光；粗分散体系—反射光；胶体分散系—散射光。

丁达尔现象 • 丁达尔现象（Tyndall phenomena） • 在暗室中，将一束光通过溶胶时，在侧面可看到一个发亮的光柱，称为乳光，即丁达尔（Tyndall）现象。

四、微粒分散系的电学性质 （一）电泳 • 在电场的作用下微粒发生定向移动——电泳（electron phoresis). • 微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微粒越小，移动越快。（二）微粒的双电层结构 • 在微粒分散系溶液中，微粒表面的离子与近表面的反离子构成吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度分布扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反，共同构成双电层结构。

溶胶粒子表面电荷的来源 • 电离作用：胶粒的基团解离；硅胶粒子表面的SiO2分子与水生成H2SiO3，若解离生成SiO32-，使硅溶胶带负电，介质含有H+离子而带正电。 • 吸附作用：胶粒优先吸附与自身有相同成分的离子。如AgNO3与KI→AgI，可吸附Ag+或I-带电。 • 摩擦带电：非导体构成的体系中，介电常数较大的一相易带正电，另一相带负电。如玻璃(15)在水中(81)带负电，苯中(2)带正电。

微粒表面 切动面 ψ ζ 吸附层扩散层 x 微粒的双电层结构吸附层：微粒表面→切动面由定位离子+反离子+溶剂分子组成。扩散层：切动面→电势为零由反离子组成。 ζ电位：切动面→电势为零处的电位差，也叫动电位。 ζ电位是衡量胶粒带电荷多少的指标。

双电层分为吸附层和扩散层。吸附层由定位离子和反离子组成。定位离子决定表面电荷符号和表面电势大小，双电层分为吸附层和扩散层。吸附层由定位离子和反离子组成。定位离子决定表面电荷符号和表面电势大小，反离子排列在定位离子附近。反离子中心称为斯特恩面，从斯特恩面到粒子表面之间为斯特恩层。该层ψ0直线下降到ψd。斯特恩层外有一切动面，该处电势即ζ电势，它是衡量胶粒带电荷多少的指标。当一些大的反离子进入紧密层，则可能使ψd反号。 Stern面切动面 ψo Ψd ζ x 斯特恩层斯特恩吸附扩散双电层

第三节微粒分散体系的物理稳定性 • 微粒分散系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。 • 其物理稳定性表现：微粒粒径变化，微粒絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等。

一、絮凝与反絮凝 • 微粒表面电学特性会影响微粒分散系物理稳定性。 • 扩散双电层：使微粒表面带有同种电荷，互相排斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。 • 加入一定量的电解质，降低ζ电位，出现絮凝状态，微粒形成疏松体，但振摇可重新分散均匀。加入的电解质叫絮凝剂。 • 加入电解质，升高ζ电位，静电排斥力阻碍了微粒间的聚集，称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。 • 同一电解质因加入量的不同，起絮凝作用或反絮凝作用。如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐和一些氯化物(如三氯化铝)等。

离子价数越高，絮凝作用越强。当絮凝剂的加入使ζ电位降至20～25mv时，形成的絮凝物疏松、不易结块，而且易于分散；离子价数越高，絮凝作用越强。当絮凝剂的加入使ζ电位降至20～25mv时，形成的絮凝物疏松、不易结块，而且易于分散； • 增加离子浓度，降低双电层厚度，可促进絮凝； • 高分子电解质，如羧甲基纤维素等带负电荷，低浓度时具有絮凝剂作用；若同时使用带正电荷物质会发生聚集，促进体系絮凝； • 加入高分子物质可在微粒周围形成机械屏障或保护膜，阻止絮凝发生； • 有时加入带有某种电荷的表面活性剂可避免或减少由相反电荷造成的絮凝。

增加微粒分散体系的物理稳定性方法： • 加入絮凝剂； • 加入亲水性高分子物质； • 加入絮凝剂和亲水性高分子物质。

二、DLVO理论 DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。（一）微粒间的Vander Waals吸引能（ΦA）（二）双电层的排斥作用能（ ΦR）（三）微粒间总相互作用能（ ΦT）（四）临界聚沉浓度

（一）微粒间的Vander Waals吸引能 • 微粒之间的Vander Waals引力，是其组成分子间Vander Waals引力的总和。 • 粒子之间的引力与距离的2次方成反比； • 分子之间的引力与距离的6次方成反比。 • 粒子之间的引力距离比分子间要远的多，被称为远程的Vander Waals引力。

Hamaker假设：微粒间的相互作用等于各分子之间的相互作用的加和。Hamaker假设：微粒间的相互作用等于各分子之间的相互作用的加和。 • 对两个平行的平板微粒，单位面积上相互作用能：ΦA= - A/12×1/πH2 • 对同一物质，半径为a的两个球形微粒间的相互作用能为：ΦA= - Aa/12H • 同物质微粒间的Vander Waals作用永远是相互吸引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。

64πaη0k T ΦR = r20exH κ （二）双电层的排斥作用能 • 当微粒接近到双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用。 • 计算双电层排斥作用的最简便方法是Langmuir的方程：上式表明：微粒之间的排斥能随微粒表面电势ψ0和粒子半径α的增加而升高，随两粒间最短距离H0的增加呈指数下降。

（三）微粒间总相互作用能 • 根据DLVO理论 • 胶粒间吸引力和排斥力的相互作用可用势能曲线V来描述： V =VA +VR • 势能曲线表示粒子间的总势能与其距离之间的关系。

斥力势能 VR2 VR1 势能 V1 0 粒子间距 V2 H VA 引力势能总势能微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。斥力势能为正，引力势能为负，总的势能曲线决定于胶粒间引力和斥力相互作用的结果。

（四）临界聚沉浓度 • 总势能曲线上势垒的高度随溶液中电解质浓度的增加而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体系的聚沉值。 • 第一极小处发生的聚结：聚沉(coagulation) • 第二极小处发生的聚结：絮凝(flocculation)

聚沉值与聚沉能力 • 聚沉值：一定时间内，电解质使一定量的溶胶完全聚沉时所需的最小浓度为该电解质的聚沉值。 • 聚沉能力：聚沉值的倒数为聚沉能力。电解质的聚沉值越小，其聚沉能力越大。 • 舒-哈规则：使溶胶聚沉的主要是反离子，反离子价数越高，聚沉值越小，聚沉能力越大。

影响电解质聚沉能力的因素 • 反离子的价数* • 反离子的大小 • 同号离子的影响 • 不规则聚沉 • 相互聚沉

反离子价数 ⑴　舒尔茨-哈迪价数规则当反离子价数为1、2、3价时，其聚沉值与反离子价数的6次方成反比： M+：M2+：M3+ = (1/1)6 : (1/2)6: (1/3)6 （舒-哈规则） = 100 ：1.6 ：0.14 • 反离子价数越高，聚沉值越小，聚沉能力越大。

反离子大小 ⑵　感胶离子序 • 同价反离子对溶胶的聚沉能力也不同。 • 感胶离子序：同价反离子聚沉能力的顺序。 • 一价正电反离子聚沉能力大→小的顺序为： • H+＞Cs+＞Rb+＞NH4+＞K+＞Na+＞Li+ • 一价负电反离子聚沉能力大→小的顺序为： F-＞H2PO4 -＞BrO3-＞Cl-＞Br-＞I-＞CNS-

⑶　同号离子的影响 • 同号离子可降低反离子的聚沉作用。 • 同号离子的价数越高，或离子越大，对溶胶的稳定性越显著。

多量电解质 少量电解质再加电解质 →聚沉 →溶胶→聚沉 ↓　　 ↓ ⑷　不规则聚沉胶粒吸附高价反离子，重新分散成溶胶，但胶粒电荷符号改变。沉淀不会重新分散成溶胶。

⑸　相互聚沉 • 两种带相反电荷的溶胶混合发生的聚沉，称为相互聚沉。 • 当两种溶胶粒子所带电荷全部中和时，聚沉最完全。 • 水的净化 • 豆浆中蛋白质带负电，加入卤水或石膏（金属离子Mg2+ ，Ca2+）带正电，破坏了豆浆胶体，使蛋白质凝聚析出。

三、空间稳定理论 • 空间稳定作用：微粒表面吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了聚结的稳定作用。 • 一般用高分子作为稳定剂。（一）实验规律 1.分子稳定剂的结构特点：高分子须和微粒有很强的亲和力，又与溶剂有良好的亲和性。 2.高分子的浓度与分子量的影响：分子量越大，高分子在微粒表面的吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于临界分子量时，无保护作用；高分子浓度过低发生敏化作用。 3.溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。

（二）理论基础 （1）体积限制效应理论两微粒接近时，吸附层不能互相穿透，造成了空间限制，高分子链可能采取的构型数减少，构型熵降低。熵的降低引起自由能增加，从而产生排斥作用。两种稳定理论（2）混合效应理论微粒表面的高分子吸附层可以互相穿透，两个一定浓度的高分子液混合，其中高分子链段之间及高分子与溶剂之间相互作用发生变化。若自由能变化为正，微粒互相排斥，起保护作用；若自由能为负，则起絮凝作用，吸附层促使微粒聚结。

微粒稳定性的判断：△GR= △HR－T△SR • 若使胶粒稳定，则△GR>0，有三种情况： ① △HR，△SR>0，但△HR>T△SR，焓变起稳定作用，熵变则反之，加热会使体系不稳定，容易聚沉; ② △HR， △SR<0，但|△HR|< |T△SR|，熵起稳定作用，加热时会使体系趋于稳定； ③ △HR>0， △SR<0，无论是焓变还是熵变均不会对体系不稳定产生影响，即微粒稳定性不受温度影响。

空间稳定效应的特点 • 由于空间稳定效应，微粒间相互作用能ΦT： ΦT＝ΦR+ΦA+ΦS ΦR-静电排斥能；ΦA-吸引能，ΦS-空间稳定效应产生的排斥能。 • 由于在微粒相距很近时ΦS趋于无穷大，故在第一极小处的聚沉不大可能发生，微粒的聚结多表现为较远距离的絮凝。 • 空间稳定作用受电解质浓度的影响很小，它在水体系及非水体系中均可起作用，能够使很浓的分散体系稳定。

四、空缺稳定理论 • 聚合物没有吸附于微粒表面时，粒子表面上聚合物的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附，使粒子表面上形成一种空缺表面层。 • 在这种体系中，自由聚合物的浓度不同，大小不同可能使胶体聚沉，也可能使胶体稳定。 • 使胶体分散体系稳定的理论称为空缺稳定理论(the theory of depletion stabilization)，亦称自由聚合物稳定理论。

空缺稳定理论 空缺稳定理论是从空缺区聚合物链节密度的变化及自由能的变化研究的。 1．空缺区的聚合物链节密度 • 当两平面微粒的距离在(r2)1/2～2 (r2)1/2之间时，两平面空缺层发生重叠，产生斥力位能。聚合物溶液浓度较低时，产生斥力较小，微粒易聚沉，当浓度较高时，产生的斥力较大，微粒趋于稳定。 2．微粒相互作用的自由能 • 从理论上计算体系自由能的变化：当两个微粒靠拢时把微贮存器中溶剂及聚合物分子挤出到主体溶液中，这时体系自由能的变化包括溶剂和聚合物从微贮存器到本体溶液中自由能的变化及溶剂和聚合物混合自由能的变化。

影响空缺稳定的因素 • 临界聚沉浓度V2*：指随着聚合物溶液浓度降低，自由能曲线下移，当势垒降低到刚使胶体发生聚沉时的体积浓度。 • 临界稳定浓度V2**：指增加聚合物溶液浓度，自由能曲线上移，当势垒增加到刚使胶体稳定时相应的体积浓度。 • 稳定是在高浓度区出现，而聚沉则是在低浓度区发生，所以V2**总是大于V2*。 • V2**值小表示该聚合物的稳定能力越强，而V2*值小则表示其聚沉能力越强。

影响空缺稳定的因素： 1.聚合物分子量的影响以分子量为4000~300000的聚氧乙烯作空缺稳定剂，其分子量对聚苯乙烯乳胶稳定性的影响： ①随分子量增大时，V2*和V2**同时减少。分子量高的聚合物既是良好聚沉剂，又是良好稳定剂； ②在任一相同分子量的情况下，V2**值总是大于V2*值，说明同一聚合物在高浓度下发生稳定作用，在低浓度下发生聚沉作用； ③较高分子量的聚合物 (如M>10000)，V2*M1/2和V2**M1/2均接近一常数。即V2*和V2**值均与M1/2成反比例。

2．微粒大小的影响 分子量为10000的聚氧乙烯作自由聚合物时，随着微粒粒度的增大，V2*和V2**之值同时减少，即尺寸较大的微粒在高浓度聚合物液中呈现较大稳定性，而在低浓度的同样聚合物液中呈现较大聚沉性。 3．溶剂的影响良好的溶剂与聚合物的相互作用力较大，可使聚合物分子在溶液中充分伸展，其混合使体系的自由能减少更多；相反，分离则使自由能增加更多，因而V2*和V2**值都较小。对于不良溶剂，聚合物分子在溶液中呈卷曲状，V2*和V2**值都较大。

五、微粒聚结动力学 • 聚沉速度是微粒稳定性的定量反映。 • 微粒稳定是由于总势能曲线上势垒的存在。 • 若势垒为零，则微粒相互接近时必然导致聚结，称为快聚结。 • 若有势垒存在，则只有其中的一部分聚结，称为慢聚结。

（一）快聚结 • 当微粒间不存在排斥势垒(φT=0)时，微粒一经碰撞就会聚结，其速度由碰撞速率决定，而碰撞速率又由微粒布朗运动决定。 • dN/dt=-4πDRN02式表明聚结作用是双分子反应，其速率与微粒浓度的平方成正比。 • 快聚结速度与微粒大小无关，且不受电解质浓度的影响，若温度与介质粘度固定，聚结速度与微粒浓度的平方成正比。

第十一章 药物微粒分散 体系的基础理论