PARENTERÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK GYÁRTÁSÁNAK KORSZERŰ SZEMPONTJAI

1. PARENTERÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK GYÁRTÁSÁNAK KORSZERŰ SZEMPONTJAI

2. A parenterális készítmények csoportosítása: injekciók, infúziók, koncentrátumok injekciók, infúziók készítéséhez, porok injekciók, és infúziók készítéséhez, implantátumok. Felhasználásuk előnyei: Igen kedvező biohasznosulás Eszméletvesztés esetén is alkalmazható gyógyszerformák Teljes értékű parenterális táplálás megvalósítása Citosztatikus additivek ex tempore készítése Védőoltások alkalmazása Bakteriális, virális és gombás megbetegedések hatékony kezelésének formája A szervezet homeosztázisának helyreállítása A parenterális gyógyszerkészítmények injekció, infúzió, vagy implantáció útján az emberi vagy állati testbe juttatásra szánt, steril készítmények

3. Alkalmazott segédanyagok oldószerek izotonizáló szerek pH korrigensek oldékonyságot növelők mikrobiológia stabilizátorok inert gázok antioxidánsok felületaktív anyagok viszkozitás növelők Speciális követelmények sterilitás pirogén mentesség Parenterális készítmények sajátosságai

4. Biológiai módszer Egészséges Váltivarú Legalább 3kg Max.5ml/ttkg a vizsgálandó oldat Fülvénába Rektális hőmérés Bakteriális endotoxin vizsgálatok A módszer: gél-koagulációs módszer határérték-vizsgálat B módszer: gél-koagulációs módszer: félkvantitatív vizsgálat C módszer: turbidimetriás kinetikus módszer D módszer: kromogén kinetikus E módszer: kromogén végpont módszer F módszer: turbidimetriás végpont módszer Pirogén vizsgálatok

5. LIMULUS POLYPHEMUS Nyílt keringési rendszere van. Az immun rendszere az egyetlen vérsejtjéből, az amöbocitából áll. (érdekesség, hogy kék vére van: haemocianin (réz van a vas helyett)) Az amöbocita oblong alakú, amely granulákban tartalmazza a koagulogént. Lefejik a vért. Ez csak az amöbocitákat és a szérumot tartalmazza. Centrifugálják, az amöbociták alulra kerülnek. Leöntik a tetejéről a szérumot, sóoldattal átmossák az amöbocitákat. Összegyűjtik és BET vizzel addig mossák, míg megduzzadnak és kipukkadnak (lizálnak). Megtisztítják a sejtmaradványoktól és fagyasztva szárítva hozzák forgalomba

7. Néhány készítmény maximális dózisa és endotoxin küszöbértéke

8. Sterilezési módszerek és körülmények Sterilezés gőzzel (autoklávozás) Bacillus stearothermophilus Sterilezés száraz hővel Bacillus subtilis Sugársterilezés Bacillus pumilus Gázsterilezés Bacillus stearothermophilus Sterilezés szűréssel Pseudomonas diminuta

9. Sterilitás vizsgálatok Sterility Assurance Level (SAL érték) 1. Mikrobiológiai módszer 2. Parametrikus felszabadítás Lehetőleg a végső tartályban sterilezzünk,(egyébként baktériumszűrés, aszeptikus gyártás alkalmazható) a sterilitásvizsgálat helyett a hatóság engedélyezheti a paraméteres, a gyártási dokumentáció adatain alapuló felszabadítást. EOQ: A paraméteres felszabadítás a felszabadításnak egy olyan rendszere, amely kellő biztosítékát adja annak, hogy a termék megfelel az előírt minőségnek azon információk alapján, melyeket a gyártási folyamat során gyűjtöttünk, illetve teljesültek a specifikus GMP követelmények is.

10. Parametrikus felszabadítás Előnyök A sterilitási teszthez felhasznált minta megtakarítása (pl. 20 db/klávciklus) Gyártási ciklusidő, a készletek csökkentése (a sterilitási teszt időtartama ált. két hét) A vizsgálati költség eliminálása, beleértve a teszthez szükséges kitet, egyéb anyagokat és a munkaerő árát is. AZONBAN Amennyiben a hatóság megadta a PF jogát, a későbbiekben nincs arra lehetőség, hogy egy gyártási probléma esetén, egy ismételten elrendelt sterilitási vizsgálat alapján döntsünk a termék felszabadíthatóságáról!!!!

11. Sterilitás biztosítási rendszer Kockázati besorolás

12. Kockázat elemzés sematikus ábrája

13. Biotechnológia A biotechnológiaáltalánosságban a mikroorganizmusok növényi, valamint állati részek hasznosítható anyagok termelésére való alkalmazását foglalja magába. Gyógyszerészeti biotechnológiaa gyógyszerészet területén felhasználható alapanyagok biotechnológiai úton való előállítását jelenti. A gyógyszeranyagok gyártására felhasználható gazdaszervezetek: Prokarióta Escherichia coli Eukarióta élesztő Kínai hörcsög petefészek (Chinese Hamster Ovary, CHO) Biotechnológiai úton előállított fehérjék: Hematopoetikus növekedési faktorok Interferonok, interleukinek Izulinok Növekedési hormonok Rekombináns koagulációs faktorok, trombolitikus ágensek Monoklonális antitestek Fehérjék tulajdonságai: Elsődleges szerkezet kapcsolódó aminosavak sorrendje Másodlagos szerkezet α-hélix, β-redő struktúra Harmadlagos szerkezet másodlagos szerkezeti elemek kombinációja

14. A kismolekuláktól való különbségük nagy molekulatömeg heterogenitás immunogenitás kockázata karakterizálásuk analitikai módszerekkel nehéz Injekciók, gyártásuk igen körülményes Kíméletes technológia (hő, fény, pH, kevertetés, rázás) Sterilitás biztosítása szűréssel Pirogén mentesség Primer csomagolóanyagok kompatibilitása Raktározási körülmények Biotechnológiai gyógyszerek

15. A fehérjék bomlása Deamináció Oxidáció Aggregáció Az aggregáció lehetséges útvonalai

16. Liofilezés ahol, N = Avogadro-féle szám M = a szublimálandó anyag molekulatömege (víznél 18) pszubl = a szublimációs nyomás ahol, Λszubl = szublimációs hő

17. Liofilezés

18. Megtöltött és összeszerelt Preject Mono Megtöltött és összeszerelt Preject Duo Fecskendők I. DUPHAR-féle fecskendő

19. Fecskendők II. Vetter-féle kétkamrás fecskendő

20. Izolátortechnika Termelősor

21. Dekontaminálás H2O2-al Szárítás A relatív nedvességtartalom csökkentése 20% alá H2O2koncentráció beállítása H2O2 injektálása a kívánt értékre Szanitálás / dekontaminálás A H2O2-vel telített levegő cirkuláltatása Kilevegőztetés A H2O2 koncentráció csökkentése a citalytic converteren keresztül Friss levegővel való átszellőztetés

22. Anyag ki/beadások izolátorba Steril, pirogén mentesített üvegek Pl. alagúton keresztül folyamatosan beadása a töltés ütemében Termék Zárt sterilezett csővezetéken keresztül Dugók, kupakok betétek beadására Steril anyagbeadó (RTP) Mintavéte „Off line” vizsgálatok PetriDish Monitorozáshoz szükséges anyagok Szerszámok Javításhoz szükséges anyagok Sterilezettgépalkatrészek Másik kiszerelési forma

23. Izolátor további előnyei • Nincs szükség steril ruhára • LF alatt csak kesztyűvel lehet benyúlni • CNC -be tehető, így akár természetes fénybe is helyezhető a berendezés • Hatékony és megbízható, megismételhető tisztítási eljárások építhetők be • Integritás elvégezhető működés előtt és után • Tf ≤ 0,25%