1 / 45

Terapeutická intervence

Klinické využití farmakokinetiky, dávkovací režim a jeho úpravy, TDM. Terapeutická intervence. Výběr farmaka a určení dávkovacího režimu . PK. PD. Monitorování terapeutických a toxických účinků. Terapeutická intervence. stanovení diagnózy výběr vhodného farmaka

marv
Télécharger la présentation

Terapeutická intervence

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Klinické využití farmakokinetiky, dávkovací režim a jeho úpravy, TDM Terapeutická intervence Výběr farmaka a určení dávkovacího režimu PK PD Monitorování terapeutických a toxických účinků 3 LF 6R TI G FDM

  2. Terapeutická intervence • stanovení diagnózy • výběr vhodného farmaka • volba účinného podávání 3 LF 6R TI G FDM

  3. Stanovení diagnózy klinický obraz laboratorní vyšetření epidemiologická data 3 LF 6R TI G FDM

  4. Výběr vhodného farmaka farmakodynamika farmakokinetika klinická a nákladová efektivita 3 LF 6R TI G FDM

  5. Volba účinného podávání jednotlivá dávka, denní dávka dávkovací interval doba podávání (doba léčby) 3 LF 6R TI G FDM

  6. Farmakodynamické aspekty farmakoterapie • nástup účinku • trvání účinku • žádoucí (klinické) účinky • toxické účinky 3 LF 6R TI G FDM

  7. Farmakodynamické aspekty farmakoterapie • klinický účinek - klinicky snadno hodnotitelný, kvantifikovatelný - klinicky obtížně hodnotitelný • toxický účinek 3 LF 6R TI G FDM

  8. Farmakodynamické aspekty farmakoterapie • výsledky léčby - primární ukazatele - sekundární ukazatele • dopady na kvalitu péče • dopady na náklady 3 LF 6R TI G FDM

  9. Farmakokinetické aspekty • farmakokinetické parametry • vliv faktorů variability na farmakokinetické parametry 3 LF 6R TI G FDM

  10. FARMAKOKINETIKA popisuje časový průběh koncentrací farmaka v tělesných tekutinách a tkáních s cílem predikovat koncentrace farmaka v místech, kde jeho koncentrace nelze změřit (ve tkáních, v místě účinku)  popis absorpce, distribuce a eliminace antibiotika 3 LF 6R TI G FDM

  11. FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY biologická dostupnost - F (%) max. plazmatická koncentrace - cmax (mg/l) vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%) distribuční objem - Vd (l/kg) clearance celková - CL (ml.min-1.kg-1) clearance non-renální - CLNR (%) biologický poločas - t1/2 (h) 3 LF 6R TI G FDM

  12. Klinické využití farmakokinetiky • využití populačních farmakokinetických parametrů s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ • Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová informace • v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry daného farmaka v důsledku onemocnění organismu či jiných faktorů 3 LF 6R TI G FDM

  13. BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (F) určuje podíl z extravaskulárně podaného léčiva, který se vstřebá a dosáhne systémového oběhu krevního absolutní biologická dostupnost: - i.v. podání 100% - jiné cesty podání < 100% relativní biologická dostupnost: porovnání dvou přípravků různých výrobců 3 LF 6R TI G FDM

  14. BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (F) podíl first-pass efektu funkce jater 3 LF 6R TI G FDM

  15. VAZBA NA PLAZMATICKÉ BÍLKOVINY(fb %) Pouze nevázaná - volná frakce farmaka: - je transportována přes membrány • je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na membránách • proteinémie • vytěsňování z vazby – kinetické interakce 3 LF 6R TI G FDM

  16. DISTRIBUČNÍ OBJEM(Vd l/kg) pojem určený vztahem mezi podanou dávkou farmaka a jeho koncentrací v krvi Klinický význam • jeho velká hodnota určuje potřebu podat na zahájení léčby nárazovou dávku • jeho malá hodnota určuje potřebu „titrovat“ dávkování, protože malý distribuční objem se rychle naplní 3 LF 6R TI G FDM

  17. CLEARANCE(CL ml/min) pojem určený vztahem mezi rychlostí eliminace farmaka a jeho koncentrací v krvi Klinický význam • určuje udržovací dávku • při stavech s omezenou clearancí farmaka je nutno udržovací dávku upravovat (renální nebo hepatální insuficience) 3 LF 6R TI G FDM

  18. CLEARANCE(CL ml/min) pojem additivní CL = CL REN + CL NR Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL REN obvykle vyžadují úpravu dávkování při renální insuficienci Farmaka s vysokým podílem (procentem) CL NR obvykle vyžadují úpravu dávkování při jaterní insuficienci 3 LF 6R TI G FDM

  19. Biologický poločas eliminace t1/2(h) - je sekundární farmakokinetický parametr, který určuje dobu za kterou poklesne množství farmaka v organismu (resp. koncentrace farmaka v krvi) na polovinu - klinický význam: -po jednorázovém podání určuje trvání účinku - při opakovaném podávání umožňuje odhad doby nezbytné k dosažení ustáleného stavu a velikost dávkovacího intervalu 3 LF 6R TI G FDM

  20. ZÁKLADNÍ FAKTORY DÁVKOVÁNÍ FARMAKA 1) cesta přívodu farmaka biologická dostupnost (F) u extravaskulární aplikace 2) dávka (D) =množství jednorázově podaného léčiva   3) dávkovací interval (T) poměr FD/T tj. poměr dávky a dávkovacího intervalu určuje rychlost podávání 4) trvání léčby 3 LF 6R TI G FDM

  21. Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém rozmezí Terapeutické rozmezí • Lower limit set by the drug level giving perhaps 50% of the maximum therapeutic effect. • The upper limit is defined by toxicity NOT therapeutic effect and is the level causing toxicity in <5-10% patients. 3 LF 6R TI G FDM

  22. Kumulace při opakovaném podávání farmaka dochází k postupnému zvyšováním koncentrací až do dosažení ustáleného stavu • kumulace je funkcí dávkování, nikoli vlastností farmaka • kumulace vzniká vždy, pokud se další dávka farmaka podá v době, kdy se předchozí množství podaného farmaka ještě zcela nevyloučilo • k tomu dochází vždy, když se další dávka farmaka podá v době kratší než je 1,5 násobek biologického poločasu 3 LF 6R TI G FDM

  23. Ustálený stav (steady state) (1) je stav , který: • se vytváří při opakovaném podávání • je charakterizován oscilací hladin mezi špičkami (maximy) a údolními koncentracemi (minimy) • vzniká tehdy, když se během dávkovacího intervalu vyloučí právě to množství, které se udržovací dávkou dodá 3 LF 6R TI G FDM

  24. Ustálený stav (steady state) (2) je stav , který: • se vytváří po uplynutí 4-5 biologických poločasů (protože se vyrovná lineární rychlost přívodu farmaka s exponenciální rychlosti jeho eliminace) • je zrcadlovým obrazem procesu eliminace farmaka (také trvá úplná eliminace farmaka 4-5 biologické poločasy) 3 LF 6R TI G FDM

  25. Vliv farmakodynamických faktorů na interindividuální variabilitu Účinek farmakain vitrolze popsat jednoduše • Klinicky určovaný vztah mezi koncentrací a účinkem je však složitější a má 4 základní charakteristické proměnné: • Účinnost (potency)ovlivňuje dávkování, ale je relativně málo důležitý • Maximální účinek (maximal effect) není totožný s účinnosti a je obvykle důležitější než účinnost. Ale vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků závislých na koncentrací jej není nezbytné dosahovat • Sklon (slooe)je relevantní ve vztahu k dávkovému rozmezí • Individuální variabilitazávisí na faktorech genetických, vlivu věku, nemoci a na receptorovém účinku farmaka. 3 LF 6R TI G FDM

  26. Monitorování farmakoterapie hodnocením klinického účinku Indikacepotřeba potřeba toxické  dávku  dávku příznaky Furosemid Srdeční  urey otokůTěžká selhání dehydratace hypotenze Carbidopa/DOPAParkinsonova špatnákonfúze nemoc (dyskinézy) blefarospasmuskontroladeprese ThiopentalIndukce přílišná nedostatečná respirační anestézie anestézie anestézie selhání 3 LF 6R TI G FDM

  27. Monitorování farmakoterapie hodnocením výsledků in vitro vyšetření Indikacepotřeba potřebatoxické  dávku  dávku příznaky Warfarintromboembolievysoký INR nízký INR krvácení Thyroxinhypothyreózanízký TSH vysoký TSH hyperthyreóza Statinzvýšený cholesterol AST/CK vysoký TCh myopatie 3 LF 6R TI G FDM

  28. Monitorování antikoagulační terapie Heparin - standardní, nefrakcionovaný hepartin (UFH) krevní srážlivost (trombinovaný čas, APTT, doba srážlivosti podle Lee-Whitea) Nízkomolekulární hepariny (LMWH) - neblokují trombin, proto se v praxi nemonitoruje (jen tzv. hepten) Kumarinové deriváty: • etybiskumacetát Pelentan • warfarin INR (International normalised ratio), protrombinový poměr Quickův čas v sekundách u pacienta INR = --------------------------------------------------- Quickův čas v sekundách nrrmální plazmy ISI (international sensitivity index) mocnina 3 LF 6R TI G FDM

  29. Monitorování farmakoterapie pomocí stanovení koncentrací farmaka v biologických tekutinách (TDM) Koncentrace farmaka kvantitativně koreluje s terapeutickými i toxickými účinky. • Vysoké riziko terapeutického selhání (chybění účinku nebo projevy toxicity)? • Terapeutické selhání vzniká obvykle, když: (1) farmakon má nízký terapeutický index (2) farmakon vykazuje vysokou variabilitu ve farmakokinetice v důsledku - saturabilní eliminace - genetických faktorů (špatně metabolizující jedinci) - současné onemocnění - polypragmázie a zvýšené riziko interakcí vždy pamatovat na riziko non-compliance při selhání léčby 3 LF 6R TI G FDM

  30. Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém rozmezí Terapeutické rozmezí • Lower limit set by the drug level giving perhaps 50% of the maximum therapeutic effect. • The upper limit is defined by toxicity NOT therapeutic effect and is the level causing toxicity in <5-10% patients. 3 LF 6R TI G FDM

  31. Farmakinetické faktory interindividuální variability Absorpce obecně maximální v horním GIT – vyprazdňovaní žaludku často ovlivňuje rychlost absorpce, tudíž. AUC zvyšuje metoklopramid/erythromycin a snižují spasmolytika,fenothiaziny a antihistaminika Vliv potravy je těžko predikovatelný můžeabsorpci  (INH, rifampicin nebokaptopril) - nebo  (chlorochin) Farmaka s vysokým first-pass efektem (verapamil, metipranolol) při jídle Specifické účinky určitého jídla mléko/antacida - tetracykliny grapefruitová šťáva – ciklosporin, felodipin/terfenadin First-pass metabolismus (inaktivace před vstupem do systémové cirkulace) lumen střevní insuliny/benzylpenicillin stěna střevníl tyramin/salbutamol játra betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain 3 LF 6R TI G FDM

  32. Farmakinetické faktory interindividuální variability Eliminace Renální insuficience přímo ovlivnění ClR a nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkoviny: - je ovlivněna vazba farmak typu kyselin (např warfarin/fenytoin) hemodialýza (HD)neupravuje sníženou vazbu na albumin, ale transplantace ano - snížená jaterní clearance (napřmetipranolol/nicardipin) závisí na faktorech dialyzability z plazmy při urémii Jaterní insuficience (např cirhosa) ovlivňuje first-pass efekt (1) přímým poškozením funkce hepatocytů (2) “shunting“ přímo do systémové cirkulace - zvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobně - pro-drug activace může být těžce postižena, např u IACE - současná hypoalbuminémiekomplikuje situacipokud volná frakce farmaka ovlivňuje clearance - určité jaterní nemoci minimálně ovlivňují farmakokinetiku, např. akutní virová hepatitida 3 LF 6R TI G FDM

  33. Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFaktory ovlivňující metabolismus cestou P450 1) INDUKCEfarmaky a jinými chemikáliemi z prostředí - zvýšený metabolismus snižuje dostupnost mateřských látek (pokud není metabolit aktivní) • obecně specifické z hlediska enzymu látka indukovaná Isoforma polycycklinické aromatické hydrokarbony z cigaretového kouřeCYP1A antikonvulzívaCYP3A chronický alkoholismus, aceton a isoniazidCYP2E1 (2) INHIBICEsoučasně podávanými farmaky - kompetitivní antagonismus nebo specifické isoformynapř.CHINIDIN (2D6) • Hem-Fe vazbanapř. CIMETIDIN, KETOKONAZOL, ERYTHROMYCIN. - „sebevražedné“ inhibitorynapř.perorální antikoncepce (ethinyl oestradiol) a barbituráty (3) GENETICKÝ POLYMORPHISMUS v rámcigenů CYP . • subjekty vykazují extenzivní nebo žádný metabolismus farmak biotransformovaných určitými specifickým P450s. • Nejlépe známým jeCYP2D6 až u 10% bělochů • až 20 alel je známo a typovatelné PCR-RFLP (FARMAKOGENOTYPOVÁNÍ). 3 LF 6R TI G FDM

  34. Farmakinetické faktory interindividuální variability Metabolismus – vliv P450 (Relativní podíl hlavních isoenzymů P450 na metabolismus farmak u lidí) • Proteiny obsahující hem • odpovědné za většinu • biotransformací – fáze I • řada enzymů - 12 genových rodin • Xenobiotika – různě substráty, ale jsou vysoce liposolubilní • CYP3A4 je hlavní isoforma u lidí extrahepatální - ve střevní stěněl. 3 LF 6R TI G FDM

  35. Klinické implikace - CYP2D6: Farmaka metabolizovaná CYP2D6 Kardiovaskulární Flekainid Metoprolol Propafenon Timolol Mexilitin Propranolol Psychoaktivní Clozapin Amitriptylin Haloperidol Imipramin Perfenazin Clomipramin Thioridazin „Slabý metabolizátor“ (poor metaboser)mají větší AUC ve srovnání se „silným metabolizátorem“ (extensive metaboliser). U „slabých metabolizátorů“ vysoké plazmatické hladiny zvyšují frekvenci nežádoucích účinků a zhoršuje se jejich tolerance. Proto u metoprololu vzniká velké riziko vzniku hypotenze a bradykardie i při normálních „terapeutických“ dávkách 3 LF 6R TI G FDM

  36. Monitorování aminoglykosidů • -- . - prakticky u všech léčených nemocných • AMG se akumulují v kůře ledvin, dosahují zde až 100krát vyšších koncentrací než v plazmě • >95% AMG se eliminuje glomerulární filtrací • Toxicitase projevuje jako: • Nefrotoxicita (proximální tubuly) • Ototoxicita (vlasové buňky) • Cílové hodnoty pro gentamicin i.v. • špička 30-60 min po podání = 5-10 mg/l ) Ale  riziko toxicity při současné podání údolní koncentrace před další dávkou < 2 mg/l ) kličkových diuretik (furosemid) kochleární (postižení sluchu) - neomycin/amikacin vestibulární (porucha rovnováhy) - streptomycin/gentamicin 3 LF 6R TI G FDM

  37. 3 LF 6R TI G FDM

  38. 3 LF 6R TI G FDM

  39. 3 LF 6R TI G FDM

  40. 3 LF 6R TI G FDM

  41. Monitorování antiepileptik (FENYTOIN) • Terapeutické rozmezí - 40-80mol/l (celková látka) • Hypoalbuminémie a vyšší urea  podíl volné látky • Toxicita – se projevuje jako nystagmus, ataxie a zmatenost • (závislé na dávce v tomto pořadí) Extensivní alesaturabilní hydroxylace v játrech tj. kinetika eliminace 0tého řádu 1ho řádu „zdánlivý“ poločas se prodlužuje z 10-15 h až na >150h * * Zvyšování dávek v terapeutickém rozmezí – ne o více než 25-50mg Slabý induktor C P450 , zvyšuje clearanci warfarinu, dexametazonu, ciklosporinu A a pethidinu. 3 LF 6R TI G FDM

  42. Monitorování teofylinu • Terapeutické rozmezí - 5-20g/ml (28-110mol/l) • Toxicita - se projevuje jako tachyarytmie, zvracení a křeče • Farmakokinetické problémy – Biologická dostupnost: široká variabilita mezi přípravky, je nižší ulékových forem s řízeným uvolňováním. • Nelineární clearance: 90% se eliminuje játry a 10% v nezměněné formě močí (u novorozenců obrácený poměr) • .u renální insuficience není třeba upravovat dávkování, • ale  dávky při poškození hepatocelulární funkce • Změřit hladinu vždy před i.v. aplikaci a pokudjsou pochyby, nepodávát nárazovou dávku. Změny clearance zvýšuje snížuje rifampicin erythromycin antikonvulzíva ciprofloxacin kuřáci (>10 cigaret/den) verapamil metipranolol 3 LF 6R TI G FDM

  43. Monitorování lithia Terapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l v ustáleném stavu, před další dávkou Toxicita - příznaky jsou vodítkem tremor - ataxie a průjem, těžká intoxikace (>3): zmatenost Farmakokinetické problémy Úplnost absorpce - slow-realease lékové formy mají nižší špičkové koncentrace >95% se vylučuje ledvinami, počáteční t1/2 12hod, ale terminální je podstatně delší 70-80% reabsorbce v proximálních tubulech, na rozdíl od Na žádná reabsorpce v distálním tubulu retence v proximálním tubulu je a tím i riziko toxicity při: - snížení směnitelného sodíku jakékoli příčiny -současné podání kličkových nebo thiazidových diuretik - nesteroidní antiflogistika, inhibitory ACE. Zvláštní problémy Gravidita – potřeba vyšších dávek v důsledku renální clearance. Lithium je teratogenní a vylučuje se mlékem! Těžká intoxikace – obvykle vyžaduje dialýzu, ale pro pomalou clearanci z některých kompartmentů může dojít k opětnému zvýšení hladin, což může vyžadovat opakovanou hemodialýzu. 3 LF 6R TI G FDM

  44. Monitorování digoxinu • Terapeutické rozmezí 1-2ng/l (odebráno >6h po dávce; 1ng/l=1.3nmol/) pro inotropní účinky, vyšší u fibrilace síní • Toxicita - mohou být nespecifické příznaky, jako je nauzea, zvracení, bolesti břicha nebo zmatenostale pozor na bradykardii a rostoucí bloky (zejména AV junkční únikové rytmy) a poruchy vidění (ostré, barevné). • Farmakokinetické problémy - 10% populace má střevní bakterii (E. lentum) metabolizující digoxin. Digoxin má obrovský distribuční objem ( 5l/kg beztukové tělesné hmotnosti) a vylučuje se nezměněný močí • řada interakcí MechanismusStav/farmakon FK  Vd a CL Thyreotoxikóza/T4  Vd a/nebo CL Verapamil, amiodaron, propafenon  absorpce Erythromycin, omeprazol  absorpce kaolin  GF poruchy funkce ledvin jakékoli příčiny/Ciklosporin FDzvyšuje blokádu Hypokalémie/Kaliuretická diuretika Na pumpy 3 LF 6R TI G FDM

  45. Indukce/inhibice enzymů antikonvulzívy: Fenytoin, fenobarbital,karbamazepin Lamotrigin Valproát Felbamát Ethosuximid Gabapentin Tiagabin Vigabatrin *CYP/UGT  UGT (slabý) UGT/epoxidázy/CYP2C  3A4  2C19 Žádný vliv • =inhibition; • /  =induction (+/++) 3 LF 6R TI G FDM

More Related