Személyre szabott orvoslás az onkológiában

1. Személyre szabott orvoslás az onkológiában Dank Magdolna SE Radiológiai és Onkoterápiás Klinika

2. A személyre szabott orvoslás definíciója A terápia egyéni kiválasztása A megfelelő terápia a megfelelő betegnek a megfelelő időben

3. Onkológia a leggyorsabban fejlődő terápiás terület TRENDEK - elöregedő társadalmak - kombinált terápiák növekvő száma - terápiás vonalak növekvő száma - drága gyógyszerek növekvő száma - gyakoribb gyógyszerhasználat - Kína – 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén

4. Személyre szabott orvoslás az onkológiában….Miért fontos? A jelenleg alkalmazott daganatellenes gyógyszereinkre adott terápiás válasz messze nem kielégítő A daganat válaszadási arányok 20-75% között mozognak az alkalmazott gyógyszertől és a betegség típusától függően Gyakoriak a felesleges, sőt káros kezelések, melyek mellékhatásai nem elhanyagolhatóak

5. A személyre szabott gyógyszerek olyanok, melyekről diagnosztikus eszközökkel meg tudjuk mondani, mely páciensek számára - előnyös, - mely betegek számára semleges vagy egyenesen hátrányos

6. A diagnosztikus eszköz = a biomarker ,melynek segítségével a gyógyszerre adott terápiás válasz előre megjósolható

7. A személyre szabott gyógyszerek száma • A jelenleg kutatás alatt álló molekulák 12–50 százaléka ilyen típusú szer • a preklinikai stádiumban lévő kezelési módok 60 százaléka bevon a diagnosztikába biomarkert, míg a korai stádiumban lévő klinikai vizsgálatok fele, a késői stádiumúak harmada • Ez természetesen nyomon követhető e high-tech drogok – más néven réteggyógyszerek – fejlesztésébe befektetett pénz mennyiségében is, ami 2005 óta 75 százalékkal nőtt, és az előrejelzések szerint az elkövetkező 5 évben további 53 százalékkal fog emelkedn.

8. A személyre szabott orvoslás egy valós és tartós értékaz egészségügy minden résztvevője számára Betegek Eredményesebb, kevesebb mellékhatással járó terápia Hatóságok/eü politika Orvosok/szolgáltatók Megnövekedett hatékonyság és biztonságosság, új kezelési protokolok Maximális hatékonyság,kevesebb mellékhatás Finanszírozó Az egészségügyi kassza hatékonyabb felhasználása költséghatékonyság

9. Személyre szabott gyógyszerek hatása a gyógyszeriparra Piavi szegmentáció Kevesebb kezelhető beteg Alacsonyabb bevétel Vége annak az időnek, hogy egy adott gyógyszer például az összes emlőrákos vagy vastagbélrákos betegnek jó...

10. Genetikaikód Human genom A betegség hátterének, lefolyásának jobb megértése, a molekuláris háttér megismerése A lehetséges biológiai gyógyszercélpontok (biomarkerek) számának drámai emelkedése előtt állunk Kórfolyamat megismerése 1000’s Biológiai alapfolyamatok lehetséges célpontok száma 100 DNS szerkezet megfigyelések 10’s sejt/szervezet itt állunk most 1950 és elött 1950/60’ 1970/80’ 1990/00’

11. Több, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai fejlesztés alatt, négy fő területet célozva meg A daganat sejtfelszíni struktúrái Daganat környezetének befolyásolása (pl. daganat erei) A szervezet immun rendszerének elemei A sejt belsejében megismert szabályozó útvonalak

12. Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani és pontosabban osztályozni a betegeket 450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker Nature reviews Clinical Oncology, 2009

13. A biomarkerek azonítása elvezetett a személyre szabott orvoslás irányába: jól meghatározott betegcsoport kezelése • Sikeres példák: • HER2 meghatározás emlő-és gyomorrákban • KRAS gén mutáció elemzése vastagbélrákban, tüdőrákban • EGFR gén mutáció elemzése tüdőrákban

14. A személyre szabott orvoslás klasszikus példája:HER2 receptor és a HER2-ellenes kezelés

15. Paradigmaváltás: Az emlőrák nem egy egységes betegség Hormonkezelésre érzékeny EMLŐRÁK HER2-ellenes kezelésre érzékeny Sem hormonkezelésre, sem HER2-ellenes kezelésre nem érzékeny HER2-pozitív emlőrák egy új emlőrák típus

16. A HER2 szerepe • A HER2-pozitív emlőrák kialakulásában a HER2 fokozott megjelenése egy korai esemény és fennmarad a betegség teljes időtartama alatt • HER2 fokozott megjelenése az emlőrák sejteken specifikus kezelés nélkül rosszabb prognózissal társul • HER2-ellenes kezeléssel a HER2-pozitív emlőrákok ma már jobb prognózisúak, mint HER2-negatív társaik • Az emlőrákok egynegyede-egyötöde HER2-pozitív • Ma az emlőrák HER2 státusza • (HER2-negatív vagy HER2-pozitív) az onkológiai • terápiás döntéshozatalunk egyik legfontosabb része

17. HER2 receptor szám jelentősége Egészségessejt HER2-pozitív daganat sejtje

18. HER2 diagnosztika A HER2-diagnosztika elengedhetetlen előfeltétele a HER2-elleneskezelésnek! Sejtfelszíni megszaporodott HER2-receptor kimutatása A HER2-gén megsokszorozódásának kimutatása a sejtmagban IHC FISH IHC: immunhisztokémia FISH/CISH: speciális genetikai vizsgálat

19. A HER2 diagnosztika algoritmusa A beteg daganatos szövetmintája FISH/CISH IHC + + – 3+ 1+ 0 2+ FISH/CISH HER2-ellenes kezelés – + + HER2-ellenes kezelés Herceptin terápia IHC: immunhisztokémia FISH/CISH: speciális genetikai vizsgálat

20. A HER2-ellenes kezelés specifikusan kötődik a HER2-receptorokhoz és gátolja azok működését A gyógyszer hozzákötődik a HER2-receptorokhoz A daganat túlburjánzásáért felelős sejten belüli jelátviteli folyamat gátlódik

21. Immun rendszer sejtje HER2-ellenes monoklonális ellenanyag terápia aktiválja a szervezet saját immunrendszerét a HER2-pozitív emlőrák ellen HER2-ellenes ellenanyag HER2-receptor Daganat sejt Cooley 1999, Clynes 2000, Carson 2001, Repka 2003, Gennari 2004

22. Egy példa a személyre szabott orvoslásra:HER2-ellenes kezelés Célzott terápia… Néhány nő emlőrákja mutatja a HER2 receptor megszaporodását, ezek a tumorok rosszabb prognózisúak HER2-ellenes kezelés + Diagnosztikus teszt A HER2 meghatározás genetikai (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) úton megmutatja a gyógyszercélpontot 1 ÉV ALATT 50%-KAL CSÖKKEN AZ EMLŐRÁK KIÚJULÁSÁNAK ESÉLYE

23. Biomarker meghatározással kiválasztott betegek kezelése kivételes hatékonysággal párosul

24. Kiújulás kockázatátfelére csökkenti Halálozás kockázatát 1/4-1/3-racsökkenti HER2-ellenes ellenanyag terápia haszna korai emlőrákban 5 nagy betegszámú, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálat N >13 000 beteg HER2-ellenes kezelés 1 évig HER2-ellenes kezelés nélkül A HER2 ellenes kezelés az összes irányelv alapján javasolt HER2-pozitívkorai emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére

25. +7 hónap HER2 ellenes kezeléssel elért túlélési előny áttétes emlőrákos betegekben 31.2 30 + 8,5 hónap 25 Hónapok 22.7 20 18 10 0 H + P P H + D D H0648g(IHC3+ betegek) M77001 Marty et al 2005; Smith et al 2001 H: Herceptin, P: paclitaxel, D: docetaxel

26. HER2 ellenes kezelés haszna áttétes gyomorrák kezelésében BSC + 5-6 hónap Kemoterápiás kombinációk 16 hó + 5-6 hónap HER2-ellenes célzott kezeléssel kombinált kemoterápia 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 (hónapok) Medián össztúlélés BSC: legjobb támogató kezelés

27. TA jöA jövő: rasztuzumab-DM1 A jövő útja: a kemoterápiával összekapcsolt HER2-ellenes monoklonális ellenanyag HER2-ellenes monoklonális ellenanyag Kemoterápiás gyógyszer

28. Mikor egy álom teljesül… • - A kemoterápia koncentrációja a daganatban növekszik → Nagyobb hatékonyság • - A kemoterápia koncentrációja az egészséges szövetekben kisebb → Kevesebb mellékhatás

29. A diagnosztika újraértékelésének lehetősége A világ teljes egészségügyi kiadásainak diagnosztikára fordított költsége <2%, MÉGIS a kritikus terápiás döntéshozatalt >60%-ban befolyásolja ORVOSI ÉRTÉK

30. Daganatellenes gyógyszerek költsége Iraki háború eddigi költsége: 710 millárd $ (cost of war website) Egy iraki háború áráért a világ összes daganatos betegét ingyen lehetne kezelni 20 éven át ! Amerikai kormányzati mentőcsomag: 8,5 trillió $ (Bloomberg News) A teljes éves onkológiai gyógyszerek piaca: 40 milliárd $(IMS)

31. Összefoglalás • A személyre szabott gyógyszerekkel kivételes hatékonyságot és kevesebb mellékhatást érhetünk el • A személyre szabott gyógyszerek közül az onkológiában elsőként a HER2-ellenes ellenanyag terápia került forgalomba, mely forradalmasította az emlőrák kezelését • A személyre szabott orvoslás előfeltétele a diagnosztikus biomarker (pl. HER2) kimutatása • A személyre szabott orvoslás az egészségügy minden szereplőjének valós értéket jelent