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炎症与动脉粥样硬化

炎症与动脉粥样硬化. 北京协和医院 张抒扬. 炎症与动脉粥样硬化： 跨越三个世纪的热门话题. 德国学者魏尔啸 (R. Virchow), 1859. ……. 1856 年 ，魏尔啸指出：发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性的最初改变. Mayerl C et al. Virchows Arch. 2006; 449:96–103. Atherosclerosis: an inflamation disease?. 动脉粥样硬化斑块的结构. 纤维帽. 管腔. 肩区. 脂核. 内膜. 内层. 弹性核 纤层蛋白. 中膜. 外层.

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炎症与动脉粥样硬化

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Presentation Transcript

  1. 炎症与动脉粥样硬化 北京协和医院 张抒扬

  2. 炎症与动脉粥样硬化：跨越三个世纪的热门话题炎症与动脉粥样硬化：跨越三个世纪的热门话题 德国学者魏尔啸 (R. Virchow), 1859 …… 1856 年，魏尔啸指出：发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性的最初改变 Mayerl C et al. Virchows Arch. 2006; 449:96–103

  3. Atherosclerosis: an inflamation disease?

  4. 动脉粥样硬化斑块的结构 纤维帽 管腔 肩区 脂核 内膜 内层 弹性核 纤层蛋白 中膜 外层

  5. 基质代谢和斑块纤维帽结构 合成 分解 胶原降解 蛋白水解酶 IFN- 纤维帽 – IL-1TNF-MCP-1M-CSF CD-40L + + + + + + 促凝血的 组织因子 脂核 Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850.

  6. 炎症能促进血栓形成 纤维蛋白原 Via gp llb/llla 组织因子 血小板 血小板 纤维蛋白血栓 纤维蛋白 CD40L 血小板 纤维蛋白肽

  7. 众多炎症因子参与动脉粥样硬化全程 Koenig W,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.

  8. CRP—近年来备受关注的炎症因子 1990年至今 1930-1990年 1930年 探索CRP 与AS发生 发展的关系 集中评价CRP 与炎症、感染、 组织损伤及 肿瘤的关系 发现CRP

  9. 多项前瞻性研究表明，CRP与动脉粥样硬化相关 25项发表于1996至2006年间的前瞻性研究，评估在健康人群中CRP与心血管风险的相关性。结果表明： CRP与心血管风险显著相关并独立于其他因子。 Koenig W,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.

  10. 基础研究表明，CRP可能通过多种途径参与动脉粥样硬化进程基础研究表明，CRP可能通过多种途径参与动脉粥样硬化进程 CRP定位于动脉粥样硬化性血管内膜，而非正常内膜 CRP诱发细胞粘附分子、MCP-1、ET-1的生成 CRP介导补体活化 CRP诱导单核细胞聚集到动脉壁 CRP降低NO生成及eNOS表达 CRP诱导单核细胞生成组织因子 CRP诱导PAI-1表达，稳定PAI-1 mRNA CRP导致内皮介导的血管反应性减弱 CRP刺激LDL-C氧化 CRP介导巨噬细胞内吞LDL Ridker PM, 2003 Yeh ET, Palusinski RP.Curr Atheroscler Rep. 2003;5:101–105.

  11. Maker or Marker？ CRP 与 动脉粥样硬化

  12. CRP是一种非特异性炎症标记物 • 多种疾病与hsCRP水平升高有关 Nakou ES, et al. Current Vascular Pharmacology. 2008;6:258-270

  13. ApoE基因敲除小鼠试验：未发现CRP有致动脉粥样硬化作用ApoE基因敲除小鼠试验：未发现CRP有致动脉粥样硬化作用 动脉粥样硬化病变区域（μm2×103） P值显示无显著统计学意义 Hirschfield GM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(23):8309-14.

  14. N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908遗传学方法未发现CRP与AS的因果关系 CRP基因型组合 CRP基因型组合与缺血性血管病的危险增加无关 Apo E基因型组合 Apo E基因型组合与缺血性血管病的危险增加有关

  15. 随刊评论：CRP与AS，鸡or蛋？ Elevated C-Reactive Protein in Atherosclerosis—Chicken or Egg? Heribert Schunkert, M.D., and Nilesh j. Samani, M.D., F.Med.Sci. CRP水平升高与缺血性血管病危险增高间可能并无因果关系，CRP可能仅仅是动脉粥样硬化的指标 N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5.

  16. Lp-PLA2：继CRP之后另一研究热点

  17. 动脉粥样硬化早期Lp-PLA2水平显著升高 早期动脉粥样硬化 无动脉粥样硬化 1,500 1,000 P<0.01 Lp-PLA2净生成（ng/min） 500 0 -500 -1,000 Lp-PLA2 Lavi & Leman et al: Circulation 2007

  18. 冠脉动脉粥样硬化和Lp-PLA2线性相关 7,500 r=0.46,p=0.01 5,000 2,500 Lp-PLA2净生成（ng/min） 0 -2,500 -5,000 50 0 60 30 40 20 10 斑块体积（%） Lavi & Leman et al: Circulation 2007

  19. Lp-PLA2促进斑块不稳定 35 30 ** 25 不同冠脉斑块形态染色Lp-PLA2含（%） 20 15 * P=ns 10 5 0 PIT FA TCFA Rupture *TCFA vs FA or PIT: P< 0.05; ** RUPTURE vs TCFA, FA, and PIT : P< 0.05. PIT：病理性内膜增厚切片； FA：斑块纤维帽增厚切片； TCFA：薄纤维帽斑块切片； RUPTURE：斑块破裂切片 结论：脂核坏死中心、易损斑块及破裂斑块中Lp-PLA2水平显著升高……，本研究提示Lp-PLA2可能参与促进斑块的不稳定 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26;2523-2529

  20. PROVE IT---Lp-PLA2亚组：Lp-PLA2活性越高，心血管风险越大 • 主要终点：包括死亡、心梗、不稳定心绞痛、血管重建、卒中 P trend=0.002 26.4 Primary Endpoint 25 22.7 22.6 21.8 20 17.7 15 Kaplan-Meier event rate(%) 10 5 654 649 657 654 651 0 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Lp=PLA2 Quintile(Q) Lp-PLA2活性五分值为： Q1：4.8 –30.8; Q2：30.8 –36.7; Q3:36.7– 42.6; Q4:42.6 –50.2; Q5:50.2–135.7(nmol · min1 · mL1) Circulation 2006;113;1745-1752

  21. 小结 • 研究表明炎症参与了AS的发生发展，但其在AS中的作用机 制尚需更多探索。 • 回归实践，探索的最终目的全面干预动脉粥样硬化，减少心血管事件。

  22. 他汀抗动脉粥样硬化的机制—降低LDL-C和他汀多效性他汀抗动脉粥样硬化的机制—降低LDL-C和他汀多效性 他汀抗动脉粥样硬化 的机制包括降脂及多效性作用 • ↓促炎细胞因子 • ↓CRP • ↓同型半胱氨酸 • ↓白细胞-内皮细胞粘附 • ↓核因子-kB活化 • ↓MHC II类抗原表达 • ↓白细胞功能抗原-1 Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

  23. REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展 P=0.024 与基线相比显 著进展P=0.001 2.7% 进展 阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mg 逆转 -0.4%# 与基线相比无显 著差异P=0.98 -0.4% Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080

  24. REVERSAL进一步分析提示：同时降LDL-C和CRP，斑块逆转更多REVERSAL进一步分析提示：同时降LDL-C和CRP，斑块逆转更多 • 中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl) • 中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L) 10 +8mm3 8 6 进展 斑块体积改变 (mm3) 4 +2mm3 2 0 逆转 -2 - 1mm3 - 2mm3 -4 LDL CRP LDL CRP LDL CRP LDL CRP Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38

  25. MIRACL、PROVE IT及A to Z 研究：获益仅见于阿托伐他汀 安慰剂 30 阿托伐他汀 (80 mg) 普法他汀 (40 mg) 25 安慰剂 + 辛伐他汀 (20 mg) 辛伐他汀 (40 mg, 80 mg) PROVE IT 16% RRR (P=.005) 20 MIRACL 16% RRR (P=.048) 累积事件发生率 (%) 15 A to Z 11% RRR (P=.14) 10 5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time since randomization (months) Patient populations differed between studies. *Primary end points differed between studies: MIRACL=death, nonfatal AMI, cardiac arrest with resuscitation, or recurrent symptomatic myocardial ischemia requiring rehospitalization; A to Z=composite of CV death, nonfatal MI, readmission for ACS, and stroke; PROVE IT=death, MI, UA requiring rehospitalization, revascularization, stroke.Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 25

  26. 阿托伐他汀更大幅度降低CRP可能是更多获益的原因阿托伐他汀更大幅度降低CRP可能是更多获益的原因 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367

  27. 阿托伐他汀对Hs-CRP的作用 阿托伐他汀已被证实在多个试验中降低hs-CRP水平，降低程度表现为剂量依赖性 在头对头试验中（head-to-head ）, 阿托伐他汀与其他他汀的比较 1. Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-80; 2. van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 3. Ballantyne CM, et al. Am Heart J. 2005;149:464-73; 4. Betteridge DJ, et al. Am J Cardiol. 2007;100:1245-8; 5. Ferdinand KC, et al. Am J Cardiol. 97:229-35; 6. http://www.astrazenecaclinicaltrials.com/sites/133/imagebank/typearticleparam528864/D3560l00021.pdf

  28. PROVE IT--Lp-PLA2亚组：阿托伐他汀积极治疗显著降低Lp-PLA2 活性及水平且与LDL变化无关 • 随访30天后Lp-PLA2变化情况 Lp-PLA2 活性 Lp-PLA2 含量 LDL +3.6% -4.5% 线性回归模型分析表明，阿托伐他汀积极治疗大幅度降低Lp-PLA2活性且独立于LDL的变化（P<0.001） -12.5% 随访30天后变化% -20% -23% 阿托伐他汀 80mg -42.5% 普伐他汀 40mg 注：两治疗组间比较P值均<0.001 Circulation 2006;113;1745-1752

  29. MIRACL —Lp-PLA2亚组：阿托伐他汀积极治疗显著降低Lp-PLA2水平及活性 10 5.5 Lp-PLA2 含量 Lp-PLA2 活性 0 -6.1 -10 Lp-PLA2自基线变化（%） -20 -24.5 -30 阿托伐他汀80 mg/d -35.7 -40 安慰剂

  30. ARMYDA-CAMs：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应 100 80 60 40 20 0 阿托伐他汀 P=0.0001 安慰剂 P=0.0001 术后24小时各参数自基线变化百分比% P=0.20 ICAM-1 E-选择素 VCAM-1 Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6

  31. ATHEROMA：探索大剂量阿托伐他汀对斑块炎症的作用ATHEROMA：探索大剂量阿托伐他汀对斑块炎症的作用 阿托伐他汀10mg/日 (n=20) 随机 47名颈动脉狭窄>40%患者 阿托伐他汀 80mg/日 (n=20) 随访时间：3月 主要终点：6周和12周时颈动脉斑块USPIO-增强MRI的信号强度改变（△SI） 注：USPIO=超微型超顺磁性氧化铁对比剂 J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;2039-2050

  32. ATHEROMA：大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强 • 80mg阿托伐他汀显著抑制斑块巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润， • 10mg阿托伐他汀未能抑制斑块巨噬细胞活性 低 P<0.0001 0.25 0.203 0.2 巨噬细胞活性 0.15 USPIO增强型MRI 信号强度差值（△SI） 0.1 阿托伐他汀10mg 0.05 0 阿托伐他汀80mg -0.05 -0.038 高 P=0.3039 -0.1 USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide ) 增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低 J Am Coll Cardiol 2009;53:000–00

  33. 几种他汀的抗炎作用比较 60 阿托伐他汀的活性代谢产物抗炎作用最强 * 40 异构前列腺素抑制百分比％ 20 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 0 Trolox （一种抗氧化剂） 阿托伐他汀 活性产物 -20 * p < 0.01 vs.对照组 -40 Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98[suppl]:34P-41P .

  34. 总结 • 研究表明炎症参与了AS的发生发展，但其在AS中的作用机制尚需更多探索。 • 大量的证据证实他汀是抗动脉粥样硬化的基石 • 他汀可通过降脂和降脂外的多效性（如抗炎等作用）发挥 • 稳定、逆转斑块，从而减少心血管事件的作用

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