1 / 67

PRION

PRION. Dr. Suna Gedikoğlu. TARİHÇE. 1730lar. İlk Scrapie olguları. 1982. Bu bir protein!! . 1950ler. Kuru salgını. 1960lar. 1985. Bulaşıcılık!. Genlerimizde bulunuyor!! . 1980ler. 1986. Tıbbi Felaket!! . SALGIN!!! Deli dana hastalığı. 1996. Deli danalı etin

mayten
Télécharger la présentation

PRION

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PRION Dr. Suna Gedikoğlu

  2. TARİHÇE

  3. 1730lar İlk Scrapie olguları 1982 Bu bir protein!! 1950ler Kuru salgını 1960lar 1985 Bulaşıcılık! Genlerimizde bulunuyor!! 1980ler 1986 Tıbbi Felaket!! SALGIN!!! Deli dana hastalığı 1996 Deli danalı etin insan için önemi http://learn.genetics.utah.edu

  4. PRION HASTALIKLARI • Yavaş virus enfeksiyonları • Transmissible Spongiform Encepholopathies (TSE) • İnsan ve hayvanda Merkezi Sinir Sistemi’nin etkilendiği bir hastalık grubudur • Sporadik • Familial • Kazanılmış

  5. Sporadik Familial Kazanılmış Sporadik Creutzfeldt-Jacob Disease (sCJD) Sporadik Familial Insomnia (sFI) Familial Creutzfeldt-Jacob Disease (fCJD) Fatal Familial Insomnia (fFI) Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome (GSS) İyatrojenik Creutzfeldt-Jacob Disease (iCJD) Varyant Creutzfeldt-Jacob Disease (vCJD) Kuru PRION HASTALIKLARI (Transmissible Spongiform Encepholopathies)

  6. KURU • Papua Yeni Gine - Fore halkında bazı ailelerde 1900 başlarında ortaya çıkan • 1957-1968 arasında • 1,100 ölüm • Ölenlerin çoğunluğu • Kadın • Çocuk • Yaşlılar • İnkübasyon süresi çok uzun

  7. KURU • Virolog Carleton Gajdusek (1957) • Çevresel, etken ve toksin ??? • Genetik bir hastalık??? • Veteriner Dr. William Hadlow (1959) • Koyunların scrapie hastalığı ile benzerlik!! • Kuru’nun şempanzelere aktarımı ile ilgili deneysel çalışmalar • CJD ile benzerliğinin fark edilmesi C Gajdusek Nobel ödülü 1976

  8. KURU • Kas güçsüzlüğü • Koordinasyon kaybı • Gülme krizleri • İmmün yanıt gelişmemesi • Beyin dokusunda hasar

  9. KURU • Kanibalizm ve cenaze ritüellerine bağlı olarak gelişir • Ölen yakınlarının kas dokusu erkekler, beyin ise kadın ve çocuklar tarafından yenir • Son enfekte olan kişiler 50-60 yaşlarındadır

  10. FATAL FAMILIAL INSOMNIA (İNSAN) • PrP GEN MUTASYONU • 36-60 YAŞ ARASINDA • UYKU BOZUKLUĞU • KOMA • ÖLÜM CREUTZFELDT-JACOB HASTALIĞI SCRAPIE BOVINE SPONGIFORM ENCEPHALOPATHY (BSE) CHRONIC WASTING DISEASE KURU

  11. YAVAŞ VİRUS ENFEKSİYONLARI • Uzun inkübasyon dönemi • Çok uzun süre semptom olmaması • Genellikle yavaş ilerleyen lethal hastalıklar

  12. CANLILAR NONSELLÜLER EUKARYOTE PROKARYOTE VİRUS PRİON HAYVAN EUBACTERIA BİTKİ ARCHAEOBACTERIA FUNGUS PROTOZOA

  13. MİKROORGANİZMALAR ÖKARYOT NONSELLÜLER PROKARYOT PROTOZOA FUNGUS PRİON VİRUS ÖBAKTERİ ARKEBAKTERİ

  14. PRİON • Enfeksiyöz ajanlar; çoğalabilmek, nesillerini sürdürebilmek için DNA ve/veya RNA içerir • Prionlar; protein yapısındadır ve DNA ve/veya RNA içermediği halde hücre içinde çoğalabilir • O halde genom yapılarının özelliği nedir??? 1997 Nobel Fizyoloji-Tıp Dr. Stanley B. Prusiner Scientific American 1984;251:48-57

  15. PRION • Small proteinaceous infectious particles • Nükleik asitleri inaktive eden yöntemlerden etkilenmez • spongiform encephalopathies olarak anılmasının nedeni beyin korteksi ve serebellumda geniş vakuoller oluşturmasıdır

  16. PRİON • Genetik insanda belirlendi • Bulaşıcılık • Scrapie hayvan modelleri • hipofiz kaynaklı hormon • İngiltere’de koyunlarda BSE

  17. PRİON • Nükleik asit içermez • Büyüklüğü 15-40nm. • Hidrofobik yapıda oldukları için kolay agrege olurlar, bu nedenle büyüklük ve dansite yönünden farklılık gösterirler • Nukleazlar, UV gibi mikroorganizmalara etkin olan yöntemlerden etkilenmezler • Proteinaz K, tripsin gibi maddelerin yüksek dozları etkilidir

  18. PRİON • Normal kişilerde bulunan PrPc proteininin anormal bir izoformu • PrPsc 27-30kDa protein - enfektiviteden sorumlu protein • Hasta kişilerin beyin dokularında hastalığın evresi ile orantılı miktarda saptanır Prusiner (1980’ler)

  19. PRION PROTEİNLERİNİN AGREGE OLACAK FORMA DÖNÜŞÜMÜ PrPC PrPSc PrPC – PrP hücresel izoformu PrPSC – scrapie benzer izoformu

  20. Prion Proteinleri (PrPsensPrPres) a b • PrPres – PrPsc - PrPTSE • Proteinase K resistant • Deterjanda agrege olur • PrPsens -PrPc • Proteinase K sensitive • Deterjanda erir

  21. PRİON • PrPc proteini beyin dokusunda diğer dokulara oranla 50 kat daha fazla bulunur • Bu durum TSE olgularının patogenezinde neden MSS tutulduğunu açıklamaktadır • PrPsc beyin dokusundan ayrıştırmak güçtür

  22. PrPc PrPsc • PrPc hücre membranında yarı ömrü 5 saat kadardır • Glikozil fosfatidil inozitol (GPI) aracılığı ile hücre içine girer • Endolizozom içine alınır • PrPsc dönüşümü muhtemelen hücre içine alım sırasında olmaktadır • PrPsc sadece sitoplazmada toplu olarak saptanmaktadır

  23. GPI

  24. PRİON HİPOTEZİ PrP, prP-res’e bağlayan bir liganttır PrP-res PrP-res PrP-res x PrP-c PrP-c PrP-c Protein X bir şaperon olarak PrP-c - prP-res değişimi PrP-c ve prP-res kompleks oluşturur PrP substrattır

  25. PrPC PrPSC X-şaperon NMR GÖRÜNTÜLERİ

  26. PrP • PrP geni (PRNP) 20 kromozom kısa kolu üzerinde yer alır • İnsan PrP proteini 253 AA oluşur • N terminalinde 2 hexapepetit ve tekrarlayan oktapepdit yer alır • C terminali Glikozil fosfatidil inozitol (GPI) ile ilişkilidir

  27. PRİON • Viruslarda konak özgüllüğü vardır • Prionlar ise, bulaştıkları türün özelliğini kazanır • İlk bulundukları türe ait özelliği kaybeder Fare prionu İnsan Prionu

  28. PATOGENEZ - İMMÜN SİSTEM • Dendritik hücreler ve makrofajlar bu ajanların organizmada çoğaldığı ilk hücrelerdir • Lenfoid dokularda folliküler dendritik hücrelerde (FDCs) çoğalır ve bu dokuda bulunan sinir hücrelerine invazyon yaparlar

  29. TSE ajanının oral yolla alınması sinir dokusu lenfatik sistem kan perifer beyin ve spinal kord Merkezi sinir sistemi

  30. FAE: follikül ilişkili epitel DCs: dendritik hücreler FDC: folliküler dendritik hücreler GALT:barsak ilişkili lenfoid doku ENS: enterik sinir sistemi Beekes M, McBride P. FEBS Journal 2007, 274:588

  31. FDCs – folliküler dendritik hücreler

  32. CMGC:çeliak ve mezenterik ganglion kompleksi DRG:dorsal root ganglion NG:nodos ganglion IML:intermediolateral cell Beekes M, McBride P. FEBSJournal 2007,274:588

  33. Beekes M, McBride P. FEBSJournal 2007,274:588

  34. İNSANDA vCJD • PrPTSE histokimyasal olarak gösterildiği dokular • Üst mezenterik ganglion • Sempatik celiak ganglion • Dorsal root • Trigeminal ganglion • Barsak ganglionları • Parasempatik ganglion • Tonsiller • Apendiks YAZARLAR BU BULGULARIN DİKKATLE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKTİĞİNİ VURGULUYORLAR Beekes M, McBride P. FEBSJournal 2007,274:588

  35. PATOGENEZ • İnkübasyon süresi; • doğal veya deneysel TSE olgularında, klinik semptom olmadan oldukça uzundur • Kuru hastalığı ve büyüme hormonuna bağlı gelişen olgularda 40 yıla kadar uzayabilir • Hastalık başladıktan sonra remisyon olmadan yavaş olarak ilerler • BOS ve kanda enflamasyon bulgusu yoktur • Beyin dokusunda herhangi bir enfeksiyöz ajan saptanmaz

  36. PATOGENEZ • Enfekte kişilerin organ ekstraklarının ultrafiltratlarının enjeksiyonu ile deneysel olarak bulaş sağlanabilir • Genetik yapıya da bağlı olarak, enfektivite; • Etken • Miktar • Veriliş yolu ile ilişkilidir İntraserebral enjeksiyon 1 ünit Oral yol 125.000 ünit

  37. PATOGENEZ • Etkenin doğal yollarla bulaşı halinde; özellikle BSE ajanı, oral yolda dahil olmak üzere daha fazla enfeksiyözdür • Türler arasında bulaş olabilmesi için, alıcı ve verici PrP genlerinin homolog olması gerekir • HLA genlerinin de etkisi olmakla beraber, daha azdır

  38. PATOGENEZ • İnsanda 129. kodonda PrP gen polimorfizmi vardır, Valin veya methionin kodlanabilir • Genel populasyonun %50 si homozigottur • Sporadik ve iyatrojenik CJD olgularında homozigotluk duyarlılığı arttırmaktadır • vCJD olgularının hepsinde methionin/methionin homozigotluğu saptanmıştır

  39. PATOGENEZ PrPscdönüşümü PrPc PrPsctoplanması PrPsctoplanmasına bağlı sinir ölümü PrPsc ekstrasellüler bölgeye geçmesi Astrositlerin aktivasyonu Mikroglia aktivasyonu Nöron ölümü Gliozis apoptoz

  40. PATOGENEZ • PrPc, PrPsc ile direkt temastan sonra transforme olur • PrPsc proteolizise dirençli olduğu için enfekte hücre sitoplazmasında toplanır. Sonuçta; • nöron ölümü • Ekstrasellüler ortama PrPsc çıkışı • PrPsc ile diğer nöronlar ya enfekte olur yada apoptoz gelişir • PrPsc mikroglia hücrelerini aktive eder ve nörotoksik metaboliter açığa çıkar • Astrositlerin aktivasyonu ile gliozis meydana gelir

  41. KLİNİK BULGULAR • Klinik olarak sessiz dönem ~ 20 yıl • Başlangıç döneminde • Hafıza kaybı • Koordinasyon bozukluğu, motor kontrol kaybı • Psikolojik bozukluklar • İlerleyen dönemde • Ciddi demans • Ataksi, paralizi • Ekstrapiramidal ve piramidal sistem ile ilgili bulgular • Ensefalit • Yaygın nöron kaybı

  42. EPİDEMİYOLOJİ • İnsan TSE olguları nadirdir • CJD en sık rastlanan formudur • Olgular; • %85-90 oranında sporadik • %10-15 oranında familial • <%1 oranda iyatrojenik • Epidemiyolojik sürveyansı yapılan ülkelerde de oran benzerdir • İnsidans yılda 1-1.7/milyon kişi kadardır

  43. EPİDEMİYOLOJİ • İngiltere’de BSE olgularına bağlı gelişen yeni varyant Creutzfeldt-Jacob Disease (vCJD) dışında, hayvanlardan insana geçen olgu saptanmamıştır • Özellikle Slovakya ve İsrail’de geçmiş yıllarda saptanmış olguların, gelişen moleküler yöntemler ile kalıtsal olduğu gösterilmiştir ANCAK, İNSAN TSE BÜTÜN FORMLARININ, GENETİK FORMLAR DAHİL OLMAK ÜZERE BULAŞABİLECEĞİ UNUTULMAMALIDIR

  44. RİSK FAKTÖRLERİ • Doku grefti • Kan transfüzyonu? • Tedavi amacı ile insan, insan kanı, büyük ve küçük baş hayvandan hazırlanan ürünler • Hastane sterilizasyon yöntemleri • İngiltere’deki olgular; • Gıda • Tıbbi amaçla büyük baş hayvandan hazırlanan ürünler

  45. WHO Scrapie risk faktörlerinin sınıflandırılması

More Related