Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο Εργασία Εμβιομηχανικής - Βιοϊατρικής Τεχνολογίας

1. Εθνικό Μετσόβιο ΠολυτεχνείοΕργασίαΕμβιομηχανικής-ΒιοϊατρικήςΤεχνολογίας ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

2. Τα αιμοφόρα αγγεία διοχετεύουν το αίμα της καρδιάς σε όλα τασημεία του σώματος. • Υπάρχουν τρεις τύποι αιμοφόρων αγγείων. Οι αρτηρίες, οι φλέβες και τα τριχοειδή αγγεία • Τα τριχοειδή αγγεία έχουν τα λεπτότερα τοιχώματα και επιτρέπουντην τροφοδότηση κάθε κύτταρου του οργανισμού • Το ανθρώπινο σώμα αποτελείται από δισεκατομμύρια τριχοειδή αγγεία  • Όλοι οι ιστοί χρειάζονται παροχή αίματος .Τα κύτταρα των θηλαστικών πρέπει να απέχουν το πολύ 100-200 μm από τα γειτονικά αγγεία για να έχουν παροχή Ο2 .

3. Aγγειογένεση • Ο σχηματισμός των αιμοφόρων αγγείων επιτυγχάνεται μέσω δύο διαδικασιών, της νεοαγγειογένεσης και της αγγειογένεσηςανάλογα την ηλικία την περίοδο ανάπτυξης και τις ανάγκες του οργανισμού. • Νεοαγγειογένεση είναι η δημιουργία αιμοφόρων αγγείων de novoαπό αγγειοβλάστες π.χ στα πολύ αρχικά στάδια της εμβρυογένεσης • Αγγειογένεσηείναι η φυσιολογική διαδικασία που περιλαμβάνει την ανάπτυξη νέων αγγείων από τα είδη υπάρχοντα αγγεία π.χ στην επούλωση των τραυμάτων,στην έμμηνο ρήση της γυναίκας. • Η Αγγειογένεση είναι μίας ζωτικής σημασίας διαδικασία αύξησης και ανάπτυξης, των κυττάρων του οργανισμού

4. Τα καρκινικά κύτταρα χάνουν την ικανότητα να διαιρούνται με ελεγχόμενο τρόπο. • Τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζονται σαν ένας όγκος ο οποίος διαιρείται και αναπτύσσεται ταχέως. • Όγκοι δεν μπορούν να αυξηθούν πέρα από ένα ορισμένο μέγεθος λόγω έλλειψης οξυγόνου. Η μέγιστη διάμετρος που μπορεί να καταλάβει είναι 1-2 mm³ • Όγκοι επάγουν την ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση) • Αγγειογένεση απαιτείται για την εξάπλωση ενός όγκου ή για μετάσταση Καρκινογένεση

5. Αγγειογένεση σε περιβάλλον κακοήθειας • Τα καρκινικά κύτταρα εκκρίνουν αγγειογενετικούςπαράγοντες όπως τον αυξητικό παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF), των ινοβλαστών (FGF) και τον εκ των αιμοπεταλίων (PDGF) • Οι αυξητικοί παράγοντες με τη σύνδεση τους στους αντίστοιχους υποδοχείς τουςκαι μέσα από μια σειρά βιοχημικών αντιδράσεων που προκαλούν τελικά ενεργοποιούν το κυτταρικό πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. • Καινούργια ενδοθηλιακά κύτταρα θα βοηθήσουν την αγγειογένεσηπου απαιτείται για την περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου. • Οι μεταλλοπρωτεινάσες παράγονται κυρίως από τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα και δευτερευόντως από φλεγμονώδη και καρκινικά κύτταρα. • Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αρχίζουν να μεταναστεύουν προς το αγγειογενετικό ερέθισμα και να πολλαπλασιάζονται οδηγώντας στο μετασχηματισμό νέων αγγείων. • Τα νέα αγγεία σταθεροποιούνται με τη βοήθεια υποστηρικτικών κυττάρων (λεία μυϊκά κύτταρα και περικύτταρα) και ωριμάζουν με την έναρξη ροής του αίματος.

6. Αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) Ο αυξητικός παράγοντας VEGF,35-45 kD διμερές πολυπεπτίδιο, έχει κύρια συνεισφορά στην αγγειογένεση: • προκαλεί ένα τεράστιο καταρράκτη σημάτων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. • διεγείρει την παραγωγή παραγόντων που αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα. • ωθεί τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακώνκυττάρων . • αυξάνει τον αριθμό των τριχοειδών αγγείων σε ένα δίκτυο. • Ο όρος του παράγοντα αναφέρεται σε μια οικογένεια αυξητικών παραγόντων που περιλαμβάνουν 7 διαφορετικές πρωτεΐνες VEGF-A.VEGF-B.VEGF-C.VEGF-D,VEGF-E,PIGF

7. Τύποι του VEGF και οι υποδοχείς τους • Όλα τα μέλη της οικογένειας του VEGF διεγείρουν τις κυτταρικές αντιδράσεις μέσω της σύζευξης με ειδικούς υποδοχείς τυροσινικήςκινάσης(VEGFRs) στην κυτταρική επιφάνεια . • Το μόριο του VΕGF τους διμεροποιεί και οδηγεί σε ενδοκυτταρική μετάδοση του σήματος μέσω τρανσφορορίλιωσης

8. Αντιαγγειογενετική θεραπεία • Ένας κακοήθης όγκος προκειμένου να επιτελέσει την ανάπτυξη και τις βασικές του αποστολές που είναι η διήθησηκαι μετάσταση, απαιτεί διαρκή παροχή ενεργείας και συστατικών όποτε η αγγειογένεσηείναι σημαντικό στοιχειό για αυτόν. • Θεραπείες που στοχοποιούντην υποστροφή των ήδη υπαρχόντων αγγείων ή καταφέρνουν να αναστείλουν τη παράγωγη νέων, θα μπορούσαν να αποτελούν ενθαρρυντικούς φαρμακευτικούς και θεραπευτικούς παράγοντες κατά του καρκίνου. • Η αντί-αντιαγγειογενετική θεραπεία είναι πολλά υποσχόμενη σε αρκετές μορφές καρκίνου.

9. Κατηγορίες Αντιαγγειογενετικών Φαρμάκων • Αναστολείς αγγειογενετικών παραγόντων Τα αντι-αγγειονετικά φάρμακα δρουν είτε εμποδίζοντας τη σύνθεση των αγγειογενετικών αυξητικών παραγόντων είτε τους υποδοχείς των ενδοθηλιακών κυττάρων στους οποίους συνδέονται οι αυξητικοί παράγοντες ή τέλος δρουν άμεσα ενεργοποιώντας την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων που συμμετέχουν στην αγγειογένεση του όγκου. • Ενδογενείς αναστολείς της αγγειογένεσης Η ενδοστατίνη ή αγγειοστατίνηεπιφέρει συρρίκνωση και ελάττωση της πυκνότητας των αιμοφόρων τριχοειδών και οδηγεί σε υποστροφή των όγκων. • Aναστoλείς τωνμεταλλοπρωτεϊνασων Παράγοντες δηλαδή οι οποίοι αδρανοποιούν διάφορα ένζυμα, υπεύθυνα για την πρωτεόλυση του υποστρώματος του ξενιστή. Η χρήση των παραγόντων αυτώνείναι συμπληρωματική αγωγή μαζί με τη χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.

10. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ • SUNITINIB(SUTENT).Είναι ένας αναστολέας υποδοχέων με ενεργότητατυροσινικήςκινάσης, που έχει τόσο αντι-αγγειογενετικές όσο και αντι-καρκινικές δραστηριότητες. • SORAFENIB(Nevaxar).Άλλος ένας αναστολέας υποδοχέων με ενεργότητατυροσινικήςκινάσης, χορηγούμενος από το στόμα εγκεκριμένος στη θεραπεία του μεταστατικού νεφρικού καρκίνου. • ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ Η δράση των αντισωμάτων αυτών μπορεί να σχεδιαστεί ώστε να σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα αναστέλλοντας τη λειτουργία υποδοχέων ή καταστρέφοντας τους αυξητικούς παράγοντες. Η μπεβασιζουμάβη(ΑVASTIN)είναι ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGF και ο πρώτος εμπορικά διαθέσιμος αναστολέας.

11. Πλεονεκτήματα της αντιαγγειογενετικής θεραπείας • Είναι αποτελεσματική σε συμπαγείς και μη συμπαγείς όγκους • Στοχεύει σε διαδικασίες των καρκινικών ιστών • Τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι γενετικά σταθερά και δεν αναπτύσσουν αντίσταση όπως τα καρκινικά • Ο ιστός-στόχος είναι σε άμεση επαφή με το αίμα με αποτέλεσμα την εύκολη και άμεση πρόσβαση του φαρμάκου • Αυξάνει τη δράση της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας

12. Παρενέργειες της αντιαγγειογένεσης Προκλινικά αποτελέσματα της χρήσης αντιαγγειογενετικών φαρμάκων έδειξαν ότι παρουσιάζονται προβλήματα με την χρήση τους στο καρδιαγγειακό σύστημα, αυξάνεται ο κίνδυνος θρομβώσεων και εμφράγματος, εμφανίζεται υπέρταση και πρωτεινουρία. Προβλήματα επίσης παρουσιάζονται και στο γαστρενετερικό όπως διάρροια, ναυτία και άλγος.