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金伯泉 第四军医大学

CD. 分子及其研究进展. 金伯泉 第四军医大学. HLDA/CD 概述 HLDA8 命名的 CD 分子 新的 CD 分子研究的某些进展 trafficking 分子和新的 CD4 + T 细胞亚群 IgSF 中新的共刺激（抑制）分子 Siglec 家族 CD226 研究进展 HLDA9. 表面标记 ( 抗原、受体 ). 识别 Ag. 黏附 分子. + MHC. 细胞外 基 质. Ag Ig 细胞因子 补体片段. 配体受体 相互结合. TNF SF. IgFc 受体. 补体 受体. 黏附 NK

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Presentation Transcript

  1. CD 分子及其研究进展 金伯泉 第四军医大学

  2. HLDA/CD概述 • HLDA8命名的CD分子 • 新的CD分子研究的某些进展 trafficking 分子和新的CD4+T细胞亚群 IgSF中新的共刺激（抑制）分子 Siglec家族 CD226研究进展 • HLDA9

  3. 表面标记 (抗原、受体) 识别Ag 黏附 分子 + MHC 细胞外 基 质 Ag Ig 细胞因子 补体片段 配体受体 相互结合 TNFSF IgFc 受体 补体 受体 黏附 NK 分子 受体 TCR BCR CKR 死亡 受体 病原体相关分子模式 （PAMP） 凋亡信号 跨膜分子胞浆区Y或T/S磷酸化或去磷酸化 PRR （如TLR） 蛋白激酶、蛋白磷酸酶 接头蛋白、信号分子 多种信号转导途径 离子 通道 转录因子 翻译 酶 调控转录 调节细胞活化、 增殖、分化或凋亡 mRNA 多肽 特定基因 转录因子 结合序列

  4. 白细胞分化抗原 （leukocyte differentiation antigen, LDA） 人白细胞分化抗原：HLDA • 白细胞在分化成熟为不同谱系(lineage)和分化不同 阶段以及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记 • 表达在不同分化阶段的红系和巨核细胞/血小板谱系 • 广泛分布于非造血细胞如血管内皮细胞、基质细胞、 上皮细胞、神经内分泌细胞等 人细胞分化分子（HCDM）

  5. CD （cluster of differentiation） 应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别同一种分化抗原归为同一个分化群（CD），大致划分14个组。

  6. 人CD分组（HLDA8） 分 组CD（举例） T细胞CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD28、CD152(CTLA4)、 CD154(CD40L)、CD272(BTLA)、CD278(ICOS)、CD294(CRTH2) B细胞CD19、CD20、CD21、 CD40、CD79a(Ig)、CD79b (Ig)、 CD80 (B7-1)、CD86 (B7-2) 、CD267(TACI)、CD268(BAFFR)、 CD269(BCMA)、CD307(IRTA2) 髓样细胞CD14、CD35(CR1)、CD64 (FcRI)、CD256(APRIL)、 CD257(BAFF)、CD312(EMR2) 血小板CD36、CD41(整合蛋白IIb)、CD42aCD42d、CD51(整合蛋白v) 、 CD61 (整合蛋白3) 、CD62P(P选凝素) NK细胞CD16 (FcRIII) 、CD56(NCAM-1)、CD94、CD158(KIR)、 CD161(NKR-P1A)、CD314(NKG2D)、CD335(NKp46)、 CD336(NKp44)、CD337(NKp30) 非谱系CD30、CD32(FcRII)、CD45RA、CD45RO、CD46(MCP)、 CD55(DAF)、CD59、CD252(OX40L)、 CD279(PD1)、 CD281CD284(TLR1-TLR4)、CD289(TLR9)、 CD305(LAIR-1)、 CD306(LAIR-2)、CD319(CRACC)

  7. 人CD分组（HLDA8） 分 组CD（举例） 黏附分子CD11a-CD11c、CD15、CD15s(sLx)、CD18 (整合蛋白2) 、 CD29 (整合蛋白1)、CD49aCD49f、CD54(ICAM-1)、 CD62E(E整合蛋白)、CD62L (L整合蛋白)、CD324(E-cadherin)、 CD325(N-cadherin)、CD326(EpCAM) 细胞因子/ CD25(IL-2R)、CD95(Fas)、CD116-CDw137、CD178(FasL)、 趋化因子受体CD183(CXCR3)、CD184(CXCR4)、CD195(CCR5)、 CD261CD264(TRAIL-R1TRAIL-R4) 内皮细胞CD105(TGF-RIII)、CD106(VCAM-1)、CD140(PDGFR)、 CD144(VE钙黏蛋白)、CD299(DCSIGN-related)、 CD309(VEGFR2)、JAM1(CD321)、JAM2(CD322) 碳水化合物结构CD15u、CD60aCD60c、CD75、CDw327CDw329(siglec6、7、9) 树突状细胞CD85(ILT/LIR)、CD273(B7DC)、CD274CD276(B7H1-B7H3) 、 CD302(DCL1)、CD303(BDCA2)、CD304(BDCA4) 干细胞/祖细胞CD133、CD243 基质细胞CD292(BMPR1A)、CD293(BMPR1B)、 CD331CD334(FGFR1FGFR4)、CD339(Jagged-1) 红细胞 CD233CD242

  8. Ⅰ Ⅱ Ⅲ（包括7TM-SF和TM4-SF） N C N 胞膜外 胞浆膜 胞浆区 C N C Ⅳ Ⅴ Ⅵ 整合性膜蛋白的分型

  9. Polypeptide chain structure of the high-affinity IgE Fc receptor (FcRⅠ)

  10. LDA胞膜外区结构 • 免疫球蛋白超家族(IgSF) • III型纤连蛋白(Fn3) • 细胞因子受体结构域 • 整合蛋白(integrin) • C型凝集素结构域超家族(CL-SF) • 补体调节蛋白(CCP) • 表皮生长因子(EGF)结构域 • 肿瘤坏死因子超家族(TNFSF) • 肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF) • 富含半胱氨酸清除剂受体(SRCR) • 富含亮氨酸重复序列(LRR)

  11. LDA胞浆区结构 • 蛋白酪氨酸激酶(PTK)，RTK • 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase) • 死亡结构域(DD) • 免疫受体酪氨酸活化模体(ITAM) • 免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM) • Toll/IL-1受体结构域(TIR结构域) • SEFIR-TILL结构域 • 其它：多种

  12. N Protein Ser C 葡糖胺 GlcN EthN P Man Man 甘露糖 乙醇胺 肌醇 Inositol P （磷脂酰肌 醇磷脂酶C） PI-PLC 裂解部位 DAG GPI PI PA 磷脂酰肌醇 糖基磷脂酰肌醇 磷脂酸 二酰甘油 GPI连接膜分子示意图

  13. GPI连接膜分子 • 约占CD分子的8% • 胞膜外区结构大多为IgSF • 比穿膜分子有更大活动度,有利于结合配体 • 部分GPI连接分子为mRNA不同剪接后的翻译 产物（CD16，CD58等）

  14. HLDA8命名的CD编号

  15. 17 黏附分子 细胞因子 细胞因子/ 趋化因子受体 40 8 TLRs 其他 NK 受体 30 5 HLDA8命名新CD分子的种类

  16. Trafficking分子（“运行”分子?） • 组成：由两大类分子组成 趋化因子/趋化因子受体 内皮细胞黏附分子/迁移细胞表面黏附分子 （如LHR/地址素） • 功能：调控外周循环或组织器官中某一群或亚群细胞 迁移、定居到特定区域或炎症部位 • 生理和病理意义： 免疫细胞/血细胞迁移、归巢定居和再循环的分子基础 参与各种类型炎症（包括自身免疫病、缺血再灌注、 过敏性疾病）的发生发展，肿瘤转移等

  17. CRTh2/CD294 CXCR4/CD184 CCR3/CD193 CCR4/CD194 Th2 Th9 CCR7 CCR6/CD196 CCR2/CD192 CCR4/CD194 CXCR3/CD183 CCR5/CD195 CX3CR1 Th17 Th1 Naive T Th22 CCR4/CD194 CCR10 Tfh CXCR5/CD185 iTreg CCR1/CD191 CCR4/CD194 CXCR3/CD183 CXCR4/CD184 CD4+T细胞亚群Trafficking分子表达

  18. 外周循环 外周淋巴器官 T细胞区 淋巴小结和生发中心 IL-21 IL-6 IL-21 IL-21R IL-6R IL-21R CXCR5 CXCR13 CXCR5 HEV CCL21 Tfh Bcl-6 STAT-3 ICOS 活化T STAT-3 Tfh CXCL13 IL-21R CD40L IL-6R CCR7 CD28 TCR ICOS IL-6 IL-6R 初始T CD28 TCR CD4+T 初始T CD40 ICOSL B7 pMHC II CD28 CCR7 TCR IL-21 B7 pMHC II 浆细胞 B细胞 IL-21R CXCR5 B细胞增殖分化 Ig类别转换 Ig亲和力成熟 BCR APC CXCL13 FDC Tfh细胞的分化、迁移和组织定位

  19. Th22 CCR4 CCR10 CLA E-selectin CCL27/CTACK CCL17/TARC 小静脉 角朊细胞 Th22归巢到皮肤炎症部位的相关Trafficking分子 CTACK(cutaneous T cell-attracting chemokine, 皮肤T细胞趋化因子) TARC(thymus and activation-regulated chemokine, 胸腺和活化调节的趋化因子) CLA(cutaneous lymphocyte-associated antigen, 皮肤淋巴细胞相关抗原) CCR4、CCR10：skin-homing receptors

  20. 涉及炎症性疾病发生过程中“运行”分子（trafficking molecules）

  21. CD28家族成员的比较

  22. B7家族成员的比较

  23. T cell Antigen presenting cell T细胞活化 第二信号 V CD28 组成性表达 B7-1(CD80) C C V V V V 活化T细胞 的负调控 CTLA-4(CD152) B7-2(CD86) V 活化诱导 V ICOS(CD278) ICOS(CD278) ICOS-L/B 7-H2(CD275) C C C V V V Tfh为主 V 活化诱导 V PD-1(CD279) 抑制T细胞增殖，抑制 IL-2、IFN- 和IL-10等细胞因子产生，抑制B 细胞增殖、分化以及 Ig类别转换 B7-H1/PD-L1(CD274) V 活化诱导 B7-DC/PD-L2(CD273) ? 促进T细胞增殖和CTL 分化、促进IFN-分泌 4Ig-B7-H3(CD276) C2 ? 活化诱导? V2 C1 V1 2Ig-B7-H3 C V BTLA(CD272) HVEM 活化诱导 B7-H4/B7x ? C V BT3.1(CD277) ? C V Well-established interactions Suggested interactions B7 family and CD28 family

  24. B7/CD28协同刺激(抑制)分子 免疫调节作用特点 • 组成性和诱导性表达 组成性：CD28 活化诱导性：CTLA-4，ICOS，PD-1，BTLA • 交叉识别 B7-1、B7-2/CD28，B7-1、B7-2/CTLA-4 PD-L1、PD-L2/PD-1 • 正负调控 正调控：CD28 T细胞活化第二信号 ICOS Tfh、Th2 负调控：CTLA-4 活化T细胞负调控 PD-1 抑制T、B细胞功能，诱导凋亡

  25. Sigle亚家族 • IgSF中一个亚家族（至少有12个成员） • 识别唾液酸化聚糖免疫球蛋白超家族凝集素 （sia-recognizing IgSF lectin 或sialic acid-binding Ig-like lectin） • 胞膜外区V样区中存在1个识别sia关键的精氨酸残基 • 大部分Siglec胞质区有ITIM模体，对信号转导有负调控作用 • CD22/Siglec2和CD33/Siglec3成为治疗肿瘤靶点

  26. Siglec亚家族的组成、表达、配体及其功能

  27. Siglec亚家族的组成、表达、配体及其功能 AIRM：adhesion inhibitory molecule；BL-CAM：B lymphocyte cell adhesion molecule；Gal：半乳糖胺；GalNAc：N-乙酰半乳糖胺；GlcNAc: N-乙酰葡糖胺；HexNAc：N-乙酰氨基己糖；MAG：mylin-associated glycoprotein；Neu5Ac：N-乙酰神经氨酸；OBBP：obesity-binding protein；sLex：唾液酸化路易斯糖x；Sn：sialioadhesion。

  28. Analysis of dendrogram of IgSF V domains

  29. V V V V v3 WUCAM Tfh CD96/Tactile CD155/PVR En/Ep CNS DC Target T,NK C1L V C2 T,NK,NKT Mo/Mφ Meg/Pt,En Hem,Mas Thy,CNS CD112/Nectin-2 En/Ep CNS,DC Target Hem CD226/PTA1 V C2 C1L V V CD54/ICAM-1 LFA-1 C2 C2 C2 C2 C2 T,NK Ly,G Mo/Mφ En/Ep JAM-1/CD321 V C2 v3

  30. T Differentiation Proliferation CTL Differentiation Cytokine secretion Cytotoxicity NKT Survival NK Cytotoxicity Cytokine secretion CD96 CD226 Tfh differentiation Monocyte Transendothelial migration CD155 CD112 Naive T Differentiation Proliferation DC Differentiation kill imDC Thym. differentiation Platelet/Meg Activation Aggregation Interactions of CD226 and CD96 with their ligands are involved in multiple immunological functions

  31. US和EU所批准的治疗性抗体

  32. US和EU所批准的治疗性抗体

  33. 时 间：2010年5月11~13日 • 地 点：西班牙巴塞罗那 • 会议主席：Dr. Pablo Engel (pengel@ub.edu) • 主要内容：白细胞表面分子的结构和功能 B细胞功能和B细胞亚群 用于诊断和治疗的单克隆抗体 免疫系统的蛋白组学 单克隆抗体制备和应用的新技术 新的CD编号 • 已递交mAb：240多种，其中无CD编号膜分子mAb 60多种 • 截稿日期：2009年12月31日 • 网 址：www.hlda9conference.org

  34. Thank you!

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