第十八章经皮吸收制剂

第十八章经皮吸收制剂 • 第一节概述 • 经皮传递系统 Transdermal drug delivery systems TDDS • 经皮治疗制剂 Transdermal therapeutic systems TTS • 经皮吸收制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，在局部治疗；也可起全身治疗作用。 • 制剂包括：贴剂、软膏、硬膏剂、涂剂和气雾剂

一、TDDS的发展与特点 • 1974年美国上市抗晕剂东莨菪碱透皮吸收制剂 • 1981年上市抗心绞痛药硝酸甘油的透皮吸收制剂 • 具有全身治疗作用的透皮吸收药物： • 硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、烟碱、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、左炔诺酮等。

经皮给药制剂的特点 • 1。可避免口服给药的肝脏首过作用或胃肠道的降解 • 2。可维持恒定的血药浓度 • 3。延长药物的有效作用时间，减少给药次数 • 4。通过改变给药面积调节给药剂量 • 局限性 • 皮肤的生理屏障使大数药物不能透皮吸收或难以形成有效的血药浓度 • 对皮肤有刺激或过敏性的药物不宜。

第一节概述 二.皮肤的基本生理结构与吸收途径

二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 • （一）皮肤的基本生理结构 • pH 4.2-5.6 • 角质层含水量10-25% • 生长表皮 • 真皮 • 皮下脂肪组织 pH7.4

经皮吸收过程除了经角质层至真皮的吸收途径外，也可以通过皮肤的附属器官吸收。 人体皮肤中存在很多毛孔和汗腺，大分子药物、离子型药物等主要通过毛孔、汗腺及皮脂腺等附属器官吸收。

（二）药物在皮肤内的转移 • 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环。 • （1）制剂中的药物向角质层转移；（2）药物在角质层扩散（3）由角质层向下层组织转移；（4）在生长表皮和真皮中扩散；（5）被真皮上部的毛细血管吸收；（6）向体循环转移 • 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收

药物药物完整表皮皮夫附属器角质层、真皮毛囊、皮脂腺、汗腺毛细血管体循环体循环第一节概述吸收途径:

药物的经皮吸收除了受皮肤生理结构的因素影响之外，主要还受药物和基质的理化性质、药物分子大小、极性、与水的相互作用、脂溶性等的影响。药物的经皮吸收除了受皮肤生理结构的因素影响之外，主要还受药物和基质的理化性质、药物分子大小、极性、与水的相互作用、脂溶性等的影响。

经皮制剂分类 粘胶分散型骨架扩散型膜控释型微贮库型第一节概述三. 经皮吸收制剂的分类

三、经皮吸收制剂的分类 • （一）膜控释型 • 构成：无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层。背衬层药库层控释膜粘胶层防粘层

（二）粘胶分散型 • 构成：背衬层、粘胶层、药库、控释粘胶层、防粘层。背衬层粘胶层药库控释粘胶层

（三）骨架扩散型构成：背衬层、药库层、粘胶层、防粘层。（三）骨架扩散型构成：背衬层、药库层、粘胶层、防粘层。背衬层药库粘胶层

（四）微贮库型 粘性泡沫层药库粘胶层

第二节经皮制剂的研究 一.影响药物经皮吸收的因素 (一)生理因素 1.皮肤水合作用 2.角质层厚度 3.皮肤条件 4.皮肤的结合作用合代谢作用

（二）剂型因素与药物的性质1。药物的剂量和药物的浓度TDDS制剂药物的选择 剂量小作用强的药物，日剂量mg级，不超过 10-15mg.2.分子大小及脂溶性3。pH与pKa4.TDDS中药物的浓度5。熔点与热力学活度

第二节经皮制剂的研究 二.提高药物透皮吸收的方法化学方法(Chemical method) : 药物结构改造，透皮前体药物物理方法(Physical method) : 离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等药剂学方法(Pharmaceutical method): 透皮吸收促进剂、脂质体

二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 • 1。表面活性剂 • 2。二甲基亚砜 • 3。氮酮类化合物 • 4。醇类化合物 • 5。其它吸收促进剂

表面活性剂 • 自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤通过性质。 • 阳离子型、阴离子型、非离子型和两性离子型 • 胶团浓度

二甲基亚砜 DMSO • 与角质层脂质相互作用和增加药物溶解度是主要吸收促进机理 • 具有皮肤刺激性和恶臭 • 长时间大量使用可导致皮肤严重刺激，甚至引起肝损害和神经毒性

氮酮类化合物 • 月桂氮酮 Azone • 不溶于水，与多数有机溶剂混溶 • 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物 • 扩大角质层的细胞间隙改变双分子层结构，降低脂质粘度，提高其流动性 • 与丙二醇、油酸可配伍使用

醇类化合物 • 短链醇和多元醇 • 其他吸收促进剂 • 薄荷油、桉叶油、松节油

第二节经皮制剂的研究----促透技术 1.2新型脂质体----（传递体， transfersomes） • 变形能力比普通脂质体大5个数量级 • 可穿过自身大小1/5的小孔 • 高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤 • 可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤 • 制备脂质体材料及脂质体本身的稳定性等仍是这项技术需要面对的问题

第二节经皮制剂的研究----促透技术 1.3离子导入技术(Electrophoresis ) • 利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤，进入组织或体液循环的方法 • 有显著的促透作用 • 药物量消耗大、导入机体的药量相对较小 • 不能精确计算导入量，需要有专门仪器

第二节经皮制剂的研究----促透技术 1.4电致孔导入技术(Electroporation Tech.) 采用瞬时(ms或s)高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，增加细胞及组织膜的渗透性，以利于经皮给药的一种技术。

第二节经皮制剂的研究----促透技术 1.5超声导入技术(Ultrasonic Tech) • 运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组织的方法。 • 通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮肤的阻力。 • 超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。 • 该法选用药物范围广，透药程度更深。

1.5超声波 Sontra公司的局部麻醉剂利多卡因，最先在市场上销售，在产品用于系统转运前。这项技术的名字是SonoPrep，使用55kHz的超声波15秒钟。声波在组织中产生空泡，破坏了细胞的脂质双分子层，角质层上产生微通道。这个公司指出超声波孔道增加了角质层的运输100倍。用于经皮麻醉的SonoPrep的利多卡因在42病人的临床实验中，使用SonoPrep的部位的麻醉时间由1小时减少到5分钟。

1.5超声波

1.6激光技术 激光辅助转运（LAD）技术包括一个电子的、手控的设备，按在皮肤上，暴露的治疗部位使用脉冲低水平激光.。在320例临床实验中，注射前5分钟应用LAD 4 %的利多卡因,显著降低了注射针头插入的疼痛. 除局部麻醉之外，还研究了LAD在疫苗、消炎剂和维生素的转运的潜力。

1.6激光技术

1.7微针技术 微米尺寸的针能够戳入皮肤表面，形成孔的大小足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害。体内试验显示，皮肤内插入微针能使小分子药物，大的高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性。动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括低聚核苷酸，胰岛素，去氨加压素和人类生长激素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和DNA有特别意义。

第二节经皮制剂的研究----促透技术 1.8无针注射系统 (Jet Inj. System) 利用N2超高速流体通过对固体粒子进行加速使药物粉末穿透角质层释放到表皮和真皮表面，此系统的最大特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到体内。

无针粉末注射器（PowderJact） 液氨管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微粉高速压入皮肤表层。

1.8无针注射系统

第二节经皮制剂的研究----促透技术 1.9前体药物(prodrug) • 前体药物是通过对某些低脂溶性、低渗性药物分子结构的改造，使其成为亲脂性的有很好透皮性的生物转化型前体药物。透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成活性母体药物。 • 维生素C维生素C棕榈酸酯 • 酮洛芬酮洛芬异丙酯

第二节经皮制剂的研究----促透技术 • 加快药物的透过速度，缩短滞后时间 • 增加药物的透皮效率 • 应用范围广：小离子、大分子、纳米球、微球、微乳、脂溶性及水溶性药物、荷电分子、中性分子 • 实现控释给药：调节高脉冲电压以及药物和溶液理化性质，控制药物的转运速度

四、经皮吸收制剂的研究内容 • （一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 • 1。药物的选择 • 2。建立药物体内外的定量分析方法 • 3。设计经皮给药系统 • 4。通过体外释放度和体外透皮试验结果确定处方 • 5。进行经皮给药系统的药物动力学研究 • 6。临床试验

(二)药物透过速率的计算 • 角质层中药物的透过速率(吸收速度J(dQ/dt): • J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h • 式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质层中药物的透过系数；A－透过有效面积；K－角质层与基质间的分配系数；D－角质层中药物的扩散系数；h－角质层厚度。

通常其透过速率一定，属于零级动力学过程。 • 经皮给药后到达稳态药物浓度所需时间称为滞留时间(lag time)。 • tlag=h2/6D • 通常药物的滞留时间在一小时以内。

（三）体外经皮吸收的研究 • 1。透皮扩散池 • 2。扩散液和接受液 • 3。皮肤种类和皮肤分离技术

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