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Hepatitis B: Tratamiento con análogos nucleós(t)idos Dra. Nora Fernández

7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “ Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control” 15 – 16 de octubre de 2012. Hepatitis B: Tratamiento con análogos nucleós(t)idos Dra. Nora Fernández Hospital Británico de Buenos Aires.

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Hepatitis B: Tratamiento con análogos nucleós(t)idos Dra. Nora Fernández

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Presentation Transcript

  1. 7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales“ Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control”15 – 16 de octubre de 2012 Hepatitis B: Tratamiento con análogos nucleós(t)idos Dra. Nora Fernández Hospital Británico de Buenos Aires

  2. Nucleósidos análogos Nucleótidos análogos LAMIVUDINA 100 mg/d ADEFOVIR 10 mg/d TELBIVUDINA 600 mg/d TENOFOVIR 245 mg/d NAs ENTECAVIR 0.5 mg/d

  3. MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico

  4. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Objetivo primario necesario Supresión sostenida de la replicación viral Mejoría histológica Prevención de progresión a cirrosis, descompensación, HCC y muerte por enfermedad hepática

  5. DNA HBV no detectable con 1 añode tratamiento Trials no comparativos, diferentespoblaciones de pacientes, diferentesdiseños HBeAg Positivos HBeAg Negativos 100 100 90 93 88 76 80 80 60-73 67 63 51-63 60 60 60 * HBV DNA no detectable (%) 40-44 40 40 25 13-21 20 20 0 0 Peg-IFN Peg-IFN LAM ADV LdT ETV TDF LAM ADV LdT ETV TDF *Por PCR (LMD ~ 50 IU/mL) excepto para algunos estudios con LAM. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

  6. Mejoría histológica con tratamiento con NAs a largo plazo ETV TDF n=344 Media 6 años n=57 8% 28% Chang T, Hepatology 2010 Marcellin P, AASLD 2011

  7. EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Pacientes con fibrosis en puente /cirrosis LAM n=436, Placebo n=215 * Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC % con progresión de la enfermedad* Tiempo para progresión de la enfermedad (meses) Liaw Y, N Engl J Med 2004

  8. EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Pacientes con fibrosis en puente /cirrosis LAM n=436, Placebo n=215 * Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC El efecto beneficioso del tratamiento antiviral sobre la evolución de la enfermedad es anulado si la supresión antiviral no es sostenida % con progresión de la enfermedad* Tiempo para progresión de la enfermedad (meses) Liaw Y, N Engl J Med 2004

  9. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Objetivo virológico/serológico Calidad del objetivo Impacto clínico Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-tratamiento Objetivo ideal (remisión completa y definitiva) Mejoría histológica Prevención de complicaciones Mejoría del pronóstico

  10. MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg

  11. MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs Alta tasa de recaída con suspensión del tratamiento Baja tasa de clearence del HBsAg Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg

  12. Pérdida del HBsAg con tratamientoextendido en pacientesHBe Ag (+) Trials no comparativos, diferentespoblaciones de pacientes, diferentesdiseños 100 EntecavirTenofovirPeginterferon 80 60 Pacientes (%) 40 20 10 8 6 6 5 5 3 2 NA 0 1 año 2 años 4 años *Con supresión mantenida del HBV DNA Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.

  13. Pérdida del HBsAg con tratamientoextendido en pacientesHBe Ag (-) Trials no comparativos, diferentespoblaciones de pacientes, diferentesdiseños 100 80 EntecavirTenofovirPeginterferon 60 Pacientes (%) 40 20 9 7 4 < 1 0 < 1 0 0 NA 0 1 año 2 años 4 años *Con supresión mantenida del HBV DNA Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683.

  14. OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Objetivo virológico/serológico Calidad del objetivo Impacto clínico Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-tratamiento Objetivo ideal (remisión completa y definitiva) Mejoría histológica Prevención de complicaciones Mejoría del pronóstico Respuesta virológicasostenida post-tratamientoen pacientes Ag e (+) que seroconvierten y en Ag e (-) Objetivo satisfactorio Respuesta virológica mantenida durante el tratamiento a largo plazo pacientes Ag e (-) y Ag e (+) que no seroconvirtieron Siguiente objetivo más deseable

  15. Tasa de seroconversión del HBeAg con tratamientoextendido en pacientesHBeAg (+) Trials no comparativos, diferentespoblaciones de pacientes, diferentesdiseños 100 Seroconversión HBe es inestable y puede ocurrir en presencia de replicación viral persistente EntecavirTenofovirPeginterferon 80 60 Seroconversión HBeAg (%) 39 35 40 31 29 29-32 26 22-27 21 22 20 0 1 año 2 años 4 – 5 años *Con supresión mantenida del HBV DNA Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.

  16. DNA HBV no detectable con 1 añode tratamiento y con tratamientoextendido HBeAg Positivos HBeAg Negativos 95* 3 años 99* 4 años 94* 5 años 96* 4 años 100 100 90 93 88 76 80 80 60-73 67 63 51-63 60 60 60 HBV DNA no detectable (%) 40-44 40 40 25 13-21 20 20 0 0 Peg-IFN Peg-IFN LAM ADV LdT ETV TDF LAM ADV LdT ETV TDF * < 300 – 4oo cop/ml. Chang T, Hepatology 2010; Chang T, N Engl J Med 2006; Heathcote E, Hepatology 2010; Hepatology 2010

  17. RESPUESTA VIROLÓGICA* A ETV Y TDF EN EL LARGO PLAZO EN LA VIDA REAL * DNA HBV < 12 UI/ml ENTECAVIR TENOFOVIR Pol S, Lampertico P, J Viral Hepat 2012

  18. Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del tiempo ¿Qué puede interferir en su eficacia?

  19. Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del tiempo ¿Qué puede interferir en su eficacia? Resistencia

  20. ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS Potencia Resistencia Seguridad

  21. ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS Potencia Resistencia Potencia Supresión rápida y completa de la replicación viral Seguridad

  22. ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS • Resistencia • Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga Potencia Resistencia Seguridad

  23. ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS • Resistencia • Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga • Barrera de una droga a la resistencia: nivel de dificultad con el cual se seleccionan esas mutantes resistentes Potencia Resistencia Seguridad

  24. TASAS DE RESISTENCIA A NAs

  25. CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA • Pérdida de beneficios clínicos • Reversión en la mejoría histológica • Menor chance de seroconversión del HBeAg • Mayor progresión de la enfermedad • Exacerbación severa en los pacientes cirróticos • Riesgo de pérdida de injerto y muerte en pacientes con trasplante hepático • Potencial impacto en salud pública • Transmisión de cepas resistentes • Mutación HBsAg y potencial falla en respuesta a vacuna

  26. ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS Potencia Resistencia • Seguridad • Tolerabilidad • Efectos adversos • Adherencia

  27. ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS Potencia Resistencia Seguridad • Determinantes de • elección del fármaco • monitoreo del tratamiento

  28. ENTECAVIR Y TENOFOVIR SON LOS NAs DE PRIMERA LÍNEA PARA LA MONOTERAPIA • Potentes inhibidores de la replicación viral • Alta barrera a la resistencia

  29. ¿Cuándo tratar con NAs? NAs como opción (vs IFN) Hepatitis crónica activa Cirrosis compensada Coinfección HIV CD4 > 500 Elección Peg-IFN vs NAs según factores predictivos de respuesta y preferencia del paciente • NAs como elección • Contraindicaciones para IFN, o falta de respuesta, efectos secundarios, no deseado • Necesidad de reducir rápidamente la CV • cirrosis descompensada • coinfección HIV con indicación HAART • prevención o tratamiento de reactivación • embarazo • hepatitis aguda severa • trasplante hepático • trasplante renal, hemodiálisis? • Manifestaciones extrahepáticas: GN, PAN

  30. Es necesario el monitoreo estricto del tratamiento • El monitoreo adecuado incluye • conocer definiciones de respuesta • evaluar la cinética viral con un método sensible (siempre el mismo) utilizado en los momentos apropiados

  31. CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Respuesta virológica _ 6 TRATAMIENTO DNA HBV (log10 UI/ml) _ 5 _ • Evaluar DNA HBV sérico cada 3 – 6 meses según • NA utilizado • Severidad de la enfermedad hepática 4 _ 3 _ 2 _ 1 Respuesta virológica: DNA HBV no detectable por técnica de PCR sensible LID 3 6 9 12 15 LID: límite inferior de detección Meses

  32. PREDICTORES DE REPUESTA AL TRATAMIENTO CON NAs • Pretratamiento: • Carga viral baja (< 2 x 10 UI/ml) • ALT elevada • Alto score de actividad histológica • Genotipo HBV no influye la respuesta • Intratratamiento: • DNA HBV (-) a 24 o 48 sem (según NA) RV mantenida y • seroconversión • HBeAg • Reducción de HBsAg en pacientes Atg e (+) puede identificar pacientes que perderán el HBeAg o el HBsAg 8 Mayor seroconversión HBeAg

  33. CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Falla primaria de la respuesta _ 6 TRATAMIENTO DNA HBV (log10 UI/ml) _ 5 Caída < 1 log Falla primaria de respuesta _ 4 Resistencia vs Falta de adherencia _ 3 _ 2 _ 1 3 6 9 12 15 Meses

  34. CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Falla primaria de la respuesta _ 6 TRATAMIENTO DNA HBV (log10 UI/ml) _ 5 Caída < 1 log Falla primaria de respuesta _ 4 Resistencia vs Falta de adherencia _ 3 ADF: 10 -20% ETV 1% TDF 2,5% (Vida real) _ 2 • chequear adherencia • genotipificar cepas HBV para identificar mutantes • cambio temprano de estrategia _ 1 3 6 9 12 15 Meses

  35. CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Respuesta virológica parcial _ 6 TRATAMIENTO DNA HBV (log10 UI/ml) _ 5 _ • comprobar adherencia • Se asocia con • - mayor resistencia • - menor chance RV mantenida • - menor seroconversión HBeAg 4 Caída > 1 log 12 sem _ 3 DNA HBV detectable a 6 meses _ 2 _ Respuesta virológica parcial 1 LID 3 6 9 12 15 Meses

  36. RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL (trials de registro) Siempre chequear adherencia !!!! Lampertico P, J Hepatol 2009

  37. RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL (trials de registro) Siempre chequear adherencia !!!! En vida real* ETV 12% TDF 15% Lampertico P, J Hepatol 2009 Lampertico P, J Hepatol 2012 * 80 % HBeAg (-)

  38. RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL Cambiar a NA más potente preferentemente sin R cruzada Lampertico P, J Hepatol 2009 EASL Guidelines 2012

  39. RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL • Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso • Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV Lampertico P, J Hepatol 2009 EASL Guidelines 2012

  40. RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL • Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso • Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV • 81% con ETV alcanzan la RV con prolongación del tratamiento • sin desarrollo de resistencia • RV asociada a • - DNA HBV< 1000 UI/ml en sem 48 • - curva descendente de CV Lampertico P, J Hepatol 2009 EASL Guidelines 2012 Zoutendijk R, Hepatology 2011

  41. CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO Recaída (breakthrough) virológico _ 6 TRATAMIENTO DNA HBV (log10 UI/ml) _ 5 Resistencia / falta de adherencia _ 4 • Confirmar • Adecuar el tratamiento tempranamente _ 3 Breakthrough virológico _ 2 1 log _ 1 3 6 9 12 15 Meses

  42. BREAKTHROUGH VIROLÓGICO Vida real ETV 4% TDF 2% Resistencia <1% Lampertico P, J Hepatol 2012

  43. RECAÍDA (BREAKTHROUGH) VIROLÓGICO Implicancia según NA utilizado • BV confirmado en paciente naïve adherente:: • Resistencia • Test R genotípica no es • imprescindible • BV confirmado en paciente naïve: • Mala adherencia

  44. ¿Qué nos debe alertar sobre el riesgo de desarrollar resistencia? • Mayor riesgo: • alto nivel de HBV DNA basal • lenta declinación en DNA HBV sérico • tratamiento previo subóptimo con NAs

  45. ¿Cómo manejar adecuadamente la resistencia? • Monitoreo de DNA HBV para detección temprana • (antes de la recaída bioquímica i.e. elevación de ALT) • Idealmente identificar patrón de mutantes resistentes para adaptar estrategia terapéutica • Cambio precoz en tratamiento: droga potente sin resistencia cruzada con droga previamente utilizada • Test sensible (PCR – RT) • Usar siempre el mismo método • Adaptar frecuencia a • - severidad de la enfermedad • - perfil de resistencia de la droga utilizada

  46. RECAÍDA VIROLÓGICA (breakthrough) Y FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO CON NAs • 38% de los episodios de recaída virológica se deben a falta de adherencia (test de mutaciones resistentes negativo) % pacientes con recaída virológica Mayor % de falta de adherencia en encuestas anónimas que en reporte al médico tratante 100%adherencia en 3 encuestas <100%adherencia en 1/3 encuestas <100%adherencia en ≥ 2/3 encuestas Hongthanakorn Ch, Hepatology 2011 Chotiyaputta W, J Viral Hepat 2012

  47. IMPACTO DE LA FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO CON NAs • Falta de adherencia es causa importante de falla de tratamiento, • respuesta virológica parcial y breakthrough virológico • Su comprobación es esencial para • - el inicio precoz de tratamiento de rescate (resistencia) • - evitar cambios terapéuticos innecesarios (falta de adherencia) • Importancia de • - educación del paciente • - monitoreo de DNA HBV durante el tratamiento

  48. ¿Cuándo es posible suspender el tratamiento con NAs? • Es posible en pacientes HBeAg (+) • Tratados con NAs potentes con alta barrera a resistencia • Pacientes con seroconversión durable del HBeAg (período de consolidación) 61% Tratamiento adicional < 12 meses Tasa acumulada de recaída (%) Tratamiento adicional >12 meses 9% Años de seguimiento Lee HW, Hepatology 2010

  49. ¿Cuándo es recomendable mantener el tratamiento con NAs? • En pacientes HBe Ag (+) que no pierden HBeAg • y • En pacientes HBeAg (-) • En pacientes con cirrosis Puede suspenderse si hay pérdida sostenida del HBsAg (12 meses de consolidación) Excepcional!!!

  50. EFECTOS ADVERSOS DE NAs SEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ETV trials clínicos n= 1051

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