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肾上腺皮质激素类药物

肾上腺皮质激素类药物. 概述 第一节 糖皮质激素 第二节 盐皮质激素 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药. 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴. 感染、创伤、手术、分娩、过劳、大量出汗、突然中断治疗等. 1920 年 1936 年 1948 年 1950 年. http://geekymedics.com/body-systems/endocrinology/how-the-adrenal-axis-works/. 1855 年首次报道. Addison’s disease.

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肾上腺皮质激素类药物

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  1. 肾上腺皮质激素类药物 • 概述 • 第一节 糖皮质激素 • 第二节 盐皮质激素 • 第三节 促皮质素及皮质激素抑制药

  2. 下丘脑-垂体-肾上腺轴 感染、创伤、手术、分娩、过劳、大量出汗、突然中断治疗等 1920年 1936年 1948年 1950年 http://geekymedics.com/body-systems/endocrinology/how-the-adrenal-axis-works/

  3. 1855年首次报道 Addison’s disease • 临床表现为皮质醇（cortisol，hydrocortisone）缺乏所引起的症状: 全身乏力，虚弱消瘦，皮肤，粘膜色素沉着，皮肤外露部位、关节皱褶处明显色素沉着，同时口腔、唇、舌、颊粘膜均有色素沉着，女性阴毛腋毛减少，男性性功能减退。 • 病情严重者可导致肾上腺危象，常发生于应激情况下。表现为恶心，呕吐，腹泻，严重脱水，血压降低，心率快，脉细弱，常有高热，低血糖症，低钠血症等，可危及生命。 • 阿狄森病的诊断主要依靠血尿皮质醇、血ACTH水平测定。 诊断明确的患者需要肾上腺皮质激素（可的松类）终生替代治疗，遇到感染等应激状况还需要加量。 http://www.emedicinehealth.com/script/main/art.asp?articlekey=110096

  4. http://www.georgiahealth.edu/medicine/phy/raineylab/objective.htmlhttp://www.georgiahealth.edu/medicine/phy/raineylab/objective.html • 肾上腺皮质激素（adrenocortical　hormones） ①球状带：盐皮质激素，醛固酮（aldosterone）、去氧皮质酮等。 ②束状带：糖皮质激素，氢化可的松（cortisol）等，受促皮质素（ACTH）调节。 ③网状带：性激素，主要为雄激素。

  5. 化学结构及构效关系 • 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，构效关系非常密切。 比较P179

  6. 第一节　糖皮质激素 Glucocorticoids（GC） • GC作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。 • 生理情况：主要影响正常物质代谢过程； • 应激状态：使机体适应内外变化所产生 的强烈刺激； • 超生理剂量：抗炎、抗免疫等药理作用。

  7. 【体内过程】 • 口服、注射均可吸收。 • 氢化可的松在血浆中约有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，另有10%与白蛋白结合。 • CBG在肝中合成，雌激素可促进其合成，妊娠期间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少，但通过反馈调节，可使游离型者恢复正常水平。 • 肝、肾病时CBG合成减少，可使游离型增多。

  8. 【体内过程】 • 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，由尿排出。 • 可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。 • 与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等合用时需加大皮质激素的用量。 • 氢化可的松的血浆t1/2为80～144min，但在2～8h后仍具有生物活性，可维持8～12h；剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长；甲亢时，肝灭活皮质激素加速，使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活，t1/2可达200min。

  9. 常用GC类药物的比较

  10. 【药理作用及作用机制】1、GC对代谢的影响 ⑴糖代谢　能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为：①促进糖原异生；②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程；③减少机体组织对葡萄糖的利用。 ⑵蛋白质代谢　加速胸腺、肌肉、骨等组织的蛋白质分解，造成负氮平衡；大剂量还能抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、肌肉消瘦、骨质疏松、皮肤变薄、淋巴组织萎缩、伤口愈合延缓等。某些患者须合用蛋白同化类激素。

  11. 【药理作用及作用机制】1、GC对代谢的影响 ⑶脂肪代谢 大剂量长期用可促进皮下脂肪分解，重新分布于面、胸、颈背、腹部和臀部，形成满月脸、水牛背和向心性肥胖。 ⑷核酸代谢 对各种代谢的影响，通过敏感组织中的核酸代谢（如诱导特殊mRNA合成）来实现。 ⑸水和电解质代谢　 也有较弱的盐皮质激素的作用，能保钠排钾。增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致骨质疏松。

  12. 【药理作用及作用机制】 2、允许作用（Permissiveaction） • GC对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 • 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 • 增强胰高血糖素的血糖升高作用 对代谢的影响：升糖降蛋分脂，保钠排钾排钙

  13. 【药理作用及作用机制】3、抗炎作用 抗炎不抗菌，治标不治本 GC有强大的抗炎作用，能抑制多种原因如物理性、化学性、免疫性、病原生物性等所引起的炎症反应。 • 在炎症早期，可增高血管紧张性、减轻充血、降低毛细血管通透性，抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少炎症因子释放，因此减轻渗出、水肿，从而改善红、肿、热、痛等症状。 • 在炎症后期，可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。 但须注意，炎症反应是机体的一种防御性反应，炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此，GC若使用不当，可致感染扩散、阻碍创口愈合。

  14. 抗炎作用的机制 • 基因效应，与胞内GR结合 • 对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导脂皮素1（PLA2抑制剂）的生成；抑制iNOS和COX-2的表达。P180、P299 • 抑制细胞因子及粘附分子的表达，影响其效应的发挥。 • 诱导炎症细胞凋亡。 • 快速效应：①膜受体；②非基因的生化效应；③胞内受体的受体外成分介导的信号通路

  15. http://www.panomics.com/index.php?id=product_94 基因效应的机制

  16. 【药理作用及作用机制】4、免疫抑制与抗过敏作用【药理作用及作用机制】4、免疫抑制与抗过敏作用 ⑴对免疫系统有多方面的抑制作用 • 对啮齿动物、家兔：胸腺缩小，淋巴细胞溶解 • 对豚鼠、灵长类：干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂增殖，阻断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的聚集等，从而抑制组织器官的移植排异反应和皮肤迟发性过敏反应，对自身免疫性疾病也能发挥一定的近期疗效。 ⑵抗过敏作用：减少过敏介质的产生

  17. 抑制免疫的作用机制：除影响淋巴细胞，还抑制NFκB活性抑制免疫的作用机制：除影响淋巴细胞，还抑制NFκB活性

  18. 【药理作用及作用机制】5、抗休克作用 • 大剂量GC类药物常用于严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗，其机制可能是： ①抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态 ②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 ③ 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩力 ④ 提高机体对细菌内毒素的耐受力（抗毒作用）

  19. 【药理作用及其机制】6、其他作用 ⑴退热作用 ⑵血液与造血系统：三增一减 • 红细胞和血红蛋白含量增加，血小板增多，中性粒细胞数增多（但却降低其功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动） • 淋巴细胞减少 ⑶中枢神经系统：大剂量长期应用可 提高中枢的兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常；促使癫痫发作；对儿童能致惊厥。 ⑷骨骼：能抑制成骨细胞的活力，导致骨质疏松 ⑸心血管系统：增强血管反应性，部分患者可出现高血压

  20. 【临床应用】1、严重感染或炎症 ⑴严重急性感染：如中毒性菌痢、爆发性流脑、败血症、结核病急性期等 • 在应用有效抗菌药物治疗感染的同时，可用GC作辅助治疗 • 病毒性感染一般不用激素 ⑵抗炎治疗及防止某些炎症后遗症 • 早期应用GC可防止后遗症发生，如结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等。 • 对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。

  21. 【临床应用】2、自身免疫性疾病及过敏性疾病【临床应用】2、自身免疫性疾病及过敏性疾病 ⑴自身免疫性疾病 • 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等，应用GC后可缓解症状。 • 一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起不良反应。 ⑵过敏性疾病 • 荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘和过敏性休克等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或其他药物无效时，可应用GC辅助治疗，以抑制抗原-抗体反应所致的组织损害和炎症过程。 ⑶器官移植手术后的排斥反应：可用GC预防和治疗

  22. 【临床应用】3、抗休克治疗 • 对感染中毒性休克，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量GC，见效后即停药。尽可能在抗菌药之后用药，抗菌药撤去前停药。 • 对过敏性休克，GC为次选药，可与首选药肾上腺素合用。 • 对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的GC。

  23. 【临床应用】 4、血液病　 • 用于儿童急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。 5、局部应用　 • 对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。多采用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松局部用药。肌肉韧带或关节劳损是加入局麻药普鲁卡因注射液中应用。 6、替代疗法　 • 用于急、慢性肾上腺皮质功能不全者，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。

  24. 【不良反应】1、长期大剂量应用引起的不良反应【不良反应】1、长期大剂量应用引起的不良反应 ⑴消化系统并发症 • 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。 • 对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 ⑵诱发或加重感染 • GC抑制机体防御功能所致。 • 长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有疾病已使抵抗力降低的患者更易产生。 • 可使原来静止的结核病灶扩散、恶化，结核病患者应合用抗结核药。

  25. 【不良反应】1、长期大剂量应用引起的不良反应【不良反应】1、长期大剂量应用引起的不良反应 ⑶类肾上腺皮质功能亢进综合征 • 因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等。 • 停药后症状可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药、氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。

  26. 【不良反应】1、长期大剂量应用引起的不良反应【不良反应】1、长期大剂量应用引起的不良反应 ⑷心血管系统并发症 长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化 ⑸骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关 ⑹糖尿病 ⑺其他　有精神病或癫痫病史者禁用或慎用

  27. 【不良反应】2、停药反应 （1）医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用GC的患者减量过快或突然停药时，由于GC反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质功能不全，需半年甚至1～2年才能恢复。少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。 • 应缓慢减量，不可骤然停药，停药后后连续应用ACTH7天左右；停药1年内遇应急情况，应及时给予足量的GC。 （2）反跳现象　因患者对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。

  28. 【禁忌证】 病情危急的适应证存在时，权衡利弊，尽早停药或减量 • 曾患或现患严重精神病和癫痫 • 活动性消化性溃疡病 • 新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期 • 角膜溃疡 • 肾上腺皮质功能亢进症 • 严重高血压，糖尿病 • 孕妇 • 抗菌药不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等

  29. 【用法与疗程】 1、大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200～300mg，一日量可达1g以上，病情稳定后逐渐减量停药，疗程3～5天。 2、一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合征等，获得临床疗效后逐渐减量。 • GC分泌具有昼夜节律性，临床用药可随这种节律进行，以减少对腺体功能的影响.每日晨给药法，隔日晨给药法。 • 当需要量减至正常量，或疗效不佳，或不良反应严重难以继续用药，应停用GC。

  30. 【用法及疗程】 3、小剂量替代疗法 • 用于脑垂体前叶（腺垂体）功能减退、肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象、艾迪生病）及肾上腺皮质次全切除术后。 • 一般维持量，可的松每日12.5～25mg，或氢化可的松每日10～20mg。

  31. 第二节 盐皮质激素mineralocorticoids • 主要有醛固酮和去氧皮质酮 • 有明显的潴钠排钾作用，对维持机体正常水、电解质代谢起着重要作用。 • 主要用于慢性皮质功能减退症（艾迪生病），纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质的平衡。 • 替代疗法的同时，每日须补充食盐6～10g。

  32. 第三节　促皮质素及皮质激素抑制药 一、促皮质素（ACTH） • ACTH是维持肾上腺正常形态和功能的重要激素。 • 它的合成和分泌是垂体前叶在下丘脑促皮质素释放激素（CRH）的作用下，在腺垂体嗜碱细胞内进行的。 • ACTH促进GC分泌，但只有在皮质功能完好时方能发挥治疗作用。可用于检测皮质功能水平。 • ACTH口服后在胃内被胃蛋白酶破坏而失效，只能注射应用。

  33. 二、皮质激素抑制药 可代替外科的肾上腺皮质切除术 • 抗醛固酮药：螺内酯（安体舒通） • 米托坦：为杀虫剂滴滴涕(DDT）一类化合物，能相对选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。 • 主要用于无法切除的皮质癌、复发癌及术后辅助治疗。可有消化道不适、中枢抑制及运动失调等反应，减少剂量这些症状可以消失。

  34. 二、皮质激素抑制药 • 美替拉酮：能抑制11β-羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松，而降低它们的血浆水平，但通过反馈性地促进ACTH分泌导致11-去氧皮质酮和11-去氧氢化可的松代偿性增加，故尿中17-羟类固醇排泄也相应增加。 • 临床用于治疗肾上腺皮质肿瘤和产生ACTH的肿瘤所引起的氢化可的松过多症和皮质癌。还可用于垂体释放ACTH功能试验。不良反应较少，可有眩晕、消化道反应等。 • 氨鲁米特、酮康唑：阻断类固醇生物合成

  35. 糖皮质激素小结 药理作用特点与作用机制 • 生理剂量：升糖降蛋分脂，保钠排钾排钙，允许作用 • 超生理剂量： • 三抗：抗炎、抗免疫抗过敏、抗休克（包括抗毒） • 其他：退热、血液造血三增一减、中枢兴奋、抑制成骨细胞（骨质疏松）、增强血管反应性（高血压） • 临床应用 • 不良反应 • 禁忌证 • 用法与疗程 • 凡炎皆抗，各阶段均作用 • 抗炎不抗菌，治标不治本 • 降低机体防御和修复功能

  36. Thank you !

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