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Fisiopatología de las fluctuaciones motoras en la Enfermedad de Parkinson. Dr Alex Espinoza Giacomozzi. Neurología USACH DIPRECA. Dr Pedro Chaná. Neuronas espinudas medias del putamen. Fisiopatología. Función de los ganglios basales. Motor. Oculomotor. Asociativa. Límbico.
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Fisiopatología de las fluctuaciones motoras en la Enfermedad de Parkinson Dr Alex Espinoza Giacomozzi. Neurología USACH DIPRECA. Dr Pedro Chaná.
Función de los ganglios basales. • Motor. • Oculomotor. • Asociativa. • Límbico.
Neuropéptidos: • Vía directa: dinorfina y sustancia P. • Vía indirecta: encefalina.
La pérdida de neuronas dopaminérgicas inicia una serie de cambios en la función neuronal que resulta en temblor, bradiquinesia y rigidez. • El TTO con levodopa es lo más costo – beneficioso. Pero su uso crónico está complicado por el desarrollo de fluctuaciones motoras y diskinesias. • Este riesgo ha sido asociado a: • Edad. • Dosis de L – dopa. • Severidad de la enfermedad.
Hipótesis: • El TTO que ofrezca más estimulación continua dopaminérgica puedría disminuir el desarrollo de fluctuaciones motoras y diskinesias
Fisiología de los ganglios basales. • Existen 2 vías que regulan a través de diferentes segundos mensajeros. • D1, estimula la adenilciclasa que sintetiza AMPc. • D2, inhibe a esta enzima, los niveles de AMPc. • Los niveles de AMPc regulan la actividad de la protein kinasa AMP c – dependiente, la cual fosforila canales iónicos y modula la expresión génica.
La dopamina regula diferencialmente la vía directa e indirecta, las cuales trabajan juntas en la regulación del movimiento. • La vía directa favorece el movimiento, la inhibición tónica del output de los ganglios de la base, la indirecta lo disminuye la inhibición por medio del output. • Los niveles disminuidos de dopamina, producen una alteración en el normal funcionamiento de los ganglios basales, produciendo una acción estimulatoria a nivel del output. • Existe una tendencia de la descarga neuronal a sincronizarse en los 20 Hz (en la ausencia de TTO) y > de 70 Hz (en TTO).
El mecanismo por el cual el TTO con L – dopa altera el patrón de descarga de neuronas dopaminérgicas es desconocido. • No se sabe si las fluctuaciones motoras se debe a denervación crónica de neuronas dopaminérgicas, efecto de TTO crónico de l – dopa o ambos. • Estudios a nivel celular han demostrado que la adaptación celular al TTo crónico con L – dopa incluye: • Cambios en neurotransmisión. Alt funcionales en • Expresión de receptores. proteínas de transducción.
Adaptaciones celulares en la Enfermedad de Parkinson. • Los cambios a largo plazo son dependientes de alteraciones en la expresión génica. • La activación del receptor dopaminérgico los niveles de AMPc la activacuión de la PKA la activación de CREB. • Esto culmina en la activación de un factor de transcripción preexistente o formación de novo.
Factores de transcripción: • Proteínas que se unen a sitios específicos de DNA que se encargan de regular la expresión de ciertos genes. • Esta unión puede aumentar o disminuir la expresión de un gen. • CREB, que pertenece a una familia de factores de transcripción (leucine ziper), es activado por la fosforilación de PKA. • El CREB fosforilado regula la expresión río debajo de genes target como fos. • Los niveles de c – fos, c – jun y otros están relacionados con IEGs (genes inmediatamente precocez).
El RNA mensajero fos, es traducido a proteina c – fos, que está asociada a la familia Jun, formando un complejo que se une a una secuencia de DNA conocida como activador de proteina – 1. • Se ha reportado en modelos animales que los niveles de IEGs, neuropéptidos y receptores de neurotransmisores están alterados en PD. • Es claro en la depleción de dopamina. • Tb se ha visto que en TTO con agonistas cambian los patrones de expresión génica. • No es claro si los cambios en el patrón de expresión génica produce las fluctuaciones motoras, pero ambos eventos se han correlacionado.
Inmediate Early Genes. • La inducción de c – fos, zif268 y ortos factores transcriptores es seguido posteriormente por genes de expresión tardía, lo que incluye cambios en neuropéptidos. • En modelos animales cuando se adiciona cocaína (agonista dopaminérgico) se indujo fos y IEGs en estriado, lo cual fue más notorio en modelos de depleción de dopamina.
En modelos de depleción de dopamina en ratas: • El TTO con D1 agonista resultó en la inducción abundante de IEGs. Lo que sugiere que la depleción de dopamina resulta en alteraciones en la señal de mecanismos de transducción que regula la expresión génica. • En ratas normales con TTO D1 y D2: • Se observaron alteraciones de comportamiento (estereotipias). • Lo niveles de c – fos se alteraron. Sinergismo? • No se observó cuando se trataron con D1 y D2 en forma separada. • Los D1 agonistas produjeron una amplia expresión de c – fos. No en D2.
Existe evidencia que en alteraciones en la expresión de IEGs puede explicar complicaciones clínicas en PD, esto dado por el hallazgo de mas de 40 IEGs inducidos tras el TTO con agonistas D1. • Cambios en IEGs de estriados normales no se ha demostrado. • Se ha postulado que las diskinesias resultan de una activación aberrante de IEGs, lo que produce cambios en la expresión génica al activar receptores D1.
Neuropéptidos. • Cuando existe una depleción de dopamina en modelos animales de PD se ha visto: • Aumento en los niveles estriatales de mRNA de preproencefalina (PPE) y disminución de preprotachykinina (PPT). • Los niveles de PPE han sido correlacionado con diskinesias severas. • Esto reflejaría una anormal actividad de la vía indirecta, implicando un desbalance que explicaría las complicaciones motoras.
A animales lesionados con MPTP se les trató con D2 agonistas en pulsos o en forma contínua: • Los tratados en forma pulsátil desarrollaron diskinesias y elevaron niveles de PPE mRNA. • Los tratados en forma continua desarrollaron tolerancia pero no diskinesias. • Se ha observado que la estimulación continua con D2 agonistas reduce clínica de PD y los niveles de PPE mRNA. • La administración de D1 agonistas produjo diskinesias precoces y altos niveles de PPE. • Éste se elevaría por en la actividad glutamatérgica posterior a denervación dopaminérgica.
Receptores de neurotransmisor. • En monos dañados con MPTP y no tratados con l – dopa, los niveles de receptores D2 o están normales o tienen leve upregulation. Mientras que los receptores D1 no están claros. • Después del TTO con L – dopa u otro D2 agonista: • D2 sufren downregulation o están en niveles normales. D1 no afectados. • Se ha demostrado histoquímicamente que los niveles de mRNA receptor D1 a nivel de estriado rostral están disminuídos y los D2 aumentados en caudal.
La administración continua de D2 agonista en monos MPTP indujo aumento de receptores D2 y la estimulación pulsátil no. • Otros han demostrado que la continua ocupancia de receptores D2 es requerida para mantener niveles estables de mRNA D2.
Estimulación dopaminérgica continua. • La teoría de la estimulación dopaminérgica continua sostiene que el desarrollo de fluctuaciones motoras está relacionado con estimulación pulsátil no fisiológica estriatal y que el TTO continuo podría disminuir el riesgo de aparición de éstas. • La administración continua de lisuride, apomorfina y L – dopa disminuye dramáticamente las fluctuaciones motoras en monos MPTP.
Conclusiones. • Cambios en el patrón de expresión génica ocurren después de la depleción y TTO crónico de dopamina. • El mecanismo de administración de l – dopa puede jugar un rol fundamental en el desarrollo de fluctuaciones motoras. • La estimulación continua puede ser lograda por combinación de L – dopa + agonistas u otros agentes que aumenten la vida media de la L – dopa.
