Болест на Алцхаймер (БА) и имунна система Евтим Малинов ( IV курс)

1. Болест на Алцхаймер (БА) и имунна системаЕвтим Малинов (IV курс)

2. Алоис Алцхаймер (1864 – 1915г. ) Аугуста Д. (1850 - 1906г.)

3. Болестта на Алцхаймер представлява мултифакторно невродегенеративно заболяване с прогресиращ ход на развитие и е една от формите на деменция • Застаряването на човешката популацияводи до увеличаване на БА: • - над 65 г.- 5% • - над 80 г.- 25% • - над 85 г.- 30%

4. Социалната значимост на това заболяване непрекъснато расте поради нарастване средната продължителност на живот • Данни на ООН сочат, че хората над 80 г. ще възлиза на 370 млн. през 2050 г. • Статистическите данни индикират, че броят на засегнатите от БА е: • - 16 млн. души в Европа • - 3,7 млн. души в ЕС • 4,5 млн. души в САЩ • Оценката на икономическите разходи за БА в ЕС варират между 64 и 149 млрд. евро, 19% от общите разходи за здравеопазване в Швеция и около 5,6% в Европа

5. ИЗВЕСТНИ ЛИЧНОСТИ,ПОЧИНАЛИ OT БОЛЕСТТА НА АЛЦХАЙМЕР Ronald Wilson Reagan Rita Hayworth

6. Charlton Heston Ferenc Puskás

7. ЕТИОЛОГИЯ • Сигурни гени и генни продукти: - ген за Амилоид прекурсорния протеин (АРР) - 21 хр. лента 21q21 - ген за Preseneline 1- локализиран в 14 хр. (14q24.3) - ген за Preseneline 2- локализиранв 1 хр. - ген за alpha-synuclein- 4хр., съставен е от 7 екзона - генетичен полиморфизъм в 19q13.1 Първите три гена служат за предаване на БА чрез автозомно-доминантно унаследяване

8. Суспектни гени и генни мутации: • - Ген в/у 12 хр. Асоцииран с фамилната форма (FAD) • - Ген в/у 3 хр. • - Ген за за α1-himotripsin • - генетичен полиморфизъм в гена за АРОЕ4- АРОЕε4 • - определен алел на LDLR гена • - HLA- A2 алела • - α2-макроглобулинов ген • - ген за компонент на α-кетоглутарат дехидрогеназата • - К-вариант на бутирил-холинестеразата • -митохондриални мутации- в позиция 4336 • -мутации,водещи до дисфункция на калиевите канали

9. Клинична картина и патоанатомични находки • Фамилна форма БА: - ранно начало-след 45 г. - по-тежка клинична изява - първите прояви на БА са прогресивна загуба на памет особено за скорошни събития, понякога придружвна от нарушения на речта -пространствена дезориентация -синдром, съчетаващ- афазия, апраксия и агнозия -апатия или възбудимост -деградация на личността до пълна безпомощност -налудност и халюцинации -в хода на болестта често се развиват хипертония от екстрапирамиден тип генерализирани еилптични припадъци -автозомно-доминанатен тип на унаследяване и генетична хетерогенност

10. Спорадична форма: • - късно начало • - бавен т.е. прогресиращ ход на развитие • - вероятно с полигенен тип на унаследяване • -скенерът на главния мозък обективизира ясно изразена дифузна корова атрофия , по-изразена темпорално, уголемяване на вентрикулите и разширяване на коровите сулкуси, включително и на Силвиевите бразди • -ЕЕГ отчита дифузно забавяне на коровата електрическа активност в късните стадии на болестта • -прогресивното влошаване води до тежка деменция, залежаване на пациента и смърт от 7 до 10 г. След начлото на заболяването

12. ПАТОАНАТОМИЧНИ НАХОДКИ -атрофия със загуба на неврони: неокортекс, хипокампус (загуба на пирамидни неврони), ядро на Майнерт ( загуба на AchN ), Locus coeruleus (NA дефицит), N.raphe dorsalis -неврофибриларна дегенерация,богати на тау-протеин неврофибриларни възли -амилоидни плаки,съдържащи β-амилоиден пептид -амилоидна ангиопатия

15. ПАТОГЕНЕЗА • “Амилоид каскадна хипотеза”- постулира, че невродегенеративния процес се дължи на абнормно процесиране на амилоид прекурсорния протеин • “Цитоскелетна дегенеративна хипотеза”, която се ангажира с цитоскелетните алтерации

16. Трафик и протеолитичен кливидж на АРР • α-секретазата е типично мембранно асоциирана металопротеаза • АРР е интегрален мембранен протеин,който се процесира чрез три секретази-α, β и γ – секретази • β-секретаза е мембранно несвързан протеин с хомология на разтворима аспартил протеаза • γ-секретаза има фармакологични характеристики на аспартил протеаза • Каспази - 3,8,9,12 • Амилоид-деградиращи ензими (инсулин деградиращ ензим, неприлизин, плазмин, ендотелин – конвертиращ ензим, матриксна металопротеиназа - 9 , катепсин D, металоендопептидаза 24.15)

17. Продукти от действието на α,β,γ-секретазите • α-секретаза- АРРαs, CT-83 • β-секретаза- β-АРРs, CT-99 • γ-секретаза- 4кDa Aβ, CT-57-59 (от СТ-99),3 кDa пептид (3p),CT-57-59 (от СТ-83) -хетерогенна протеолиза- Аβ-40, Аβ-42 - Аβ-42 е основен компонент на амилоидните плаки,специфично корелира с когнитивните дисфункции

18. Аβ-индуциран възпалителен отговор Имунната активация и/или инфламаторна активност са сигнефикантно повишени в мозъците на пациенти с БА (Dumery et al.,2001) Невровъзпалителния процес включва глиална активация (астроцити и микроглия), освобождаване на цитокини и хемокини (Calingasan et al.,2002) Констатирана е повишена CD-40 експресия в култури от микроглиални клетки третирани със свеж разтворим Аβ-пептид (Tan et al.,1999) Доказано e, че фибриларният Аβ- пептид директно активира комплемента по класическия път (Chen et al.,1996). Комплементните протеини са интегрални компоненти на амилоидните плаки и церебралния васкуларен амилоид

19. Проучвания сочат, че активираната микроглия от Аβ 1–42 продукцията секретира медиатори на възпалението като: • -prointerleukin-1β • -interleukin-6 • -interleukin-8 • -tumor necrosis factor-β • -monocyte chemoattractant protein-1 • -macrophage colony-stimulating factor

20. CT-фрагментите инициират възпалителна реакция чрез: • -митоген –активиращи протеинкинази • -nuclear factor κB (NF-κB)-астроцитоза, индукция на iNOS • -TNF-α • -MMP-9 (matrix metalloproteinase-9) • -MIP-1α, MCP-1,RANTES-имат ключова роля в процеса на микроглиална акумлация около амилоидните плаки • - interleukin-1β