Les femmes et les essais cliniques dans le VIH

1. Les femmes et les essais cliniques dans le VIH

2. Sommaire Introduction Vue d’ensemble des femmes et du VIH Réponses à la thérapie : différences entre les hommes et les femmes Les femmes dans les essais cliniques L’importance des femmes dans les essais cliniques Inscrire et garder des femmes dans des essais cliniques Alternatives aux essais cliniques standard Études de cas

3. Introduction En 2007, on estimait à environ 33 millions le nombre de personnes séropositives, parmi lesquelles près de la moitié étaientdes femmes L’épidémiologie et le schéma de diffusion du VIH chez les femmes diffèrent de chez les hommes La plupart des femmes séropositives sont en âge de procréer Les essais cliniques sur le VIH ont eu tendance à extrapoler aux femmes les conclusions tirées pour les hommes Les femmes ont des facteurs biologiques, sociaux et comportementaux différents pouvant avoir un impact sur leur VIH Beaucoup d’essais cliniques mettent d’importantes barrières à la participation des femmes

4. Vue d’ensemble des femmes et du VIH

5. Différences biologiques entre les hommes et les femmes: effet sur le VIH • Les facteurs biologiques rendent les femmes 2 à 4 fois plus sujettes à une infection par le VIH que les hommes1,2, 3 • Les femmes ont tendance à être diagnostiquées séropositives plus tard que les hommes1,2 • La charge virale a tendance à être inférieure chez les femmes, surtout lorsque la numération des CD4 est élevée4 • La baisse de la numération des CD4 chez les femmes peut être plus rapide malgré leur charge virale généralement inférieure5,6 • Des levuroses vaginales récurrentes, une MIP aiguë et un risque accru de modifications précancéreuses du col de l’utérus peuvent survenir en plus de la plupart des manifestations également observées chez les hommes • WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. • Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 • Pan American Health Organization. www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm • Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002 • Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 2002 • Patterson K et al. HIV, Medicine 2007

6. Les différences sociales et culturelles affectent la façon dont les femmes gèrent leur VIH Champ d’action plus limité pour négocier la fréquence et la nature des relations sexuelles Pouvoir/contrôle plus limité pour avoir des pratiques sexuelles qui minimisent le risque La violence peut augmenter la vulnérabilité d’une femme au VIH Les femmes migrantes, en particulier, sont souvent isolées et manquent de soutien social Gérer à la fois le traitement médicamenteux, le travail, la famille et d’autres problèmes médicaux et gynécologiques est difficile Les barrières linguistiques ou culturelles peuvent accentuer le manque de soutien Impact des croyances religieuses et culturelles sur les femmes Accès réduit aux soins de santé, à l’éducation et aux ressources économiques Peut venir de communautés ‘difficiles à atteindre’

7. Réponse à la thérapie: différences entre les hommes et les femmes

8. Des différences entre les sexes sont constatées en médecine, en raison d’un certain nombre de facteurs Différences entre les sexes face aux interventions thérapeutiques Pharmacodynamique et pharmacocinétique Différences biologiques dans la manière dont les médicaments affectent le corps et dont le corps transforme les médicaments Effets indésirables Attitudes et comportement Raisons sociales de différer le début du traitement Adhésion

9. Facteurs pharmacocinétiques chez les femmes • Sécrétion acide réduite et temps de vidange gastrique plus lent avec les contraceptifs oraux et la grossesse • Différences dans l’alimentation • Pas de différences constantes dans le CYP ou la p-gp de l’intestin Biodisponibilité • Poids corporel plus faible • Répartition des graisses • Volumes de plasma variables • Moins de flux organique • L’œstrogène a des effets sur les protéines de liaison du plasma • Différences de SSC observées dans certaines thérapies ART Distribution • In vitro : tendance F>H • La progestérone augmente l’activité du CYP2A4 • g-gp hépatique H>F Métabolisme • Organes plus petits • Hép C et état du foie Élimination • Des différences entre les sexes sont observées en médecine, en raison d’un certain nombre de facteurs, parmi lesquels des différences dans le métabolisme des médicaments et les effets indésirables • Toutefois, il n’existe pas de différences claires entre les sexes concernant l’évolution clinique du VIH • Des différences psychosociales, comportementales et attitudinales telles que l’accès au traitement ou le report du début de la thérapie semblent expliquer la plupart des différences entre les hommes et les femmes dans le cadre du VIH

10. Les femmes dans les essais cliniques

11. Nos connaissances sont limitées Les différences liées au sexe/genre dans les caractéristiques pharmacologiques des agents ARV ont fait l’objet de peu d’études rigoureuses Beaucoup d’essais cliniques n’ont pas eu la puissance statistique suffisante pour détecter des différences entre les sexes Les femmes sont généralement sous-représentées dans les essais cliniques Il y a des résultats contradictoires si l’on compare les réponses virologiques, immunologiques et cliniques à l’HAART chez les hommes et les femmes MAIS les directives relatives au démarrage et au changement de l’ART sont appliquées uniformément aux hommes et aux femmes On ne sait pas trop comment le sexe affecte les complications telles que la lipoatrophie et la densité osseuse et si ces modifications sont dues aux traitements ou à la maladie

12. Relativement peu d’études et peu de femmes dans les essais sur le VIH 16 14 12 10 8 6 4 2 0 <10% 10-19 % 20-29 % 30-39 % 40-4 9% 50 %+ % de femmes dans l’essai Nombre d’articles évaluant l’impact des différences spécifiques entre les sexes sur les paramètres viro-immunologiques et cliniques durant l’HAART (mars 02-fév 07) Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

13. Relativement peu d’études avec plus de 50% de femmes: exemples récents Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

14. Différences entre les hommes et les femmes: début de l’HAART • Le délai moyen de démarrage de l’HAART était plus long chez les femmes que chez les hommes ; 28 semaines contre 17 (à partir de la date d’inscription à l’étude)1 • Les femmes avaient une probabilité deux fois plus élevée d’avoir du mal à prendre ouvertement leurs médicaments chez elles que les hommes homo/bisexuels2 • Les femmes ayant du mal à prendre leurs médicaments chez elles avaient une probabilité nettement inférieure d’être sous HAART2 • Le fait d’être une femme est un prédicteur indépendant du fait de ne pas recevoir d’HAART3,4 • McNaghten AD et al.. JAIDS 2003 • Giordano TP et al., JAIDS, 2003 • Murri R et al., JAIDS, 2003 • Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE, Journal of Women’s Health, 2006

15. Différences entre les hommes et les femmes: adhésion à l’HAART et interruption du traitement • Les observations relatives à l’adhésion sont floues et certaines études n’ont décelé aucune différence entre les sexes1 • Toutefois, certaines études ont constaté que les femmes adhéraient moins que les hommes (18 % contre 25 %)2 • Les femmes ont plus de risques que les hommes de se voir diagnostiquer une dépression (34 % contre 29 %)2 • Les femmes ont plus de risques que les hommes d’avoir une interruption de traitement dans le même groupe d’exposition • 35,8 % contre 24,4 % chez les toxicomanes • 22,1 % contre 13,3 % chez les hétérosexuels3 • Ammassari A et al., JAIDS, 2002 • Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 2003 • Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

16. Différences entre les hommes et les femmes: effets indésirables durant l’HAART Il y a des données contradictoires dans la littérature sur la différence d’incidence des effets indésirables entre les hommes et les femmes durant l’HAART Les femmes ont beaucoup plus de risques que les hommes de développer une acidose lactique1,2 Les médicaments nucléosidiques sont associés à un nombre d’effets indésirables plus important chez les femmes que chez les hommes. • Geddes R et al., South African Medical Journal, 2006 • Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006

17. L’importance des femmes dans les essais cliniques

18. Les femmes utilisent plus de ressources pharmaceutiques, mais sont sous-représentées dans les essais cliniques 0 0 Équilibre entre les sexes en termes d’utilisation de produits pharmaceutiques Équilibre entre les sexes en termes d’inclusion dans les essais cliniques de produits pharmaceutiques

19. Les femmes sont sous-représentées dans les essais cliniques de nouvelles ART • Les femmes sont sous-représentées • Les études n’ont pas une puissance statistique suffisante pour une comparaison entre les sexes • La grossesse constitue un critère d’exclusion ou un motif d’abandon 37% 26% 20% 19% 18% 14% 14% % Femmes 100% 80% 60% Femmes Hommes 40% 20% 0% 2NN GS-903 GS-934 DMP-006 ACTG384 ACTG5095 Abbott M98-863 Extrait d’une diapositive de John Bartlett, CROI 2006

20. Directives pour l’inclusion des femmes dans les études cliniques Les organismes de réglementation en Europe et en Amérique du Nord cherchent à impliquer davantage de femmes et de groupes ethniques dans les essais cliniques 1 • ont préconisé l’inclusion des femmes en âge de procréer et des femmes ménopausées à tous les stades de la recherche et du développement pharmaceutiques • ont demandé leur inclusion en nombre suffisant pour permettre la détection de différences liées au sexe cliniquement importantes dans la réponse aux médicaments Health Canada (1997): guidelines about the inclusion of women in clinical trials (specifically of medications) 2 The International Conference on Harmonization (ICH) recommande que la population d’une étude clinique représente la population de patients cibles 3

21. Importance des femmes dans les essais cliniques Solide fondement scientifique Solide fondement social • 50 % de la population séropositive sont des femmes • Différences biologiques et hormonales entre les sexes • Différences de poids corporel et répartition des graisses et leurs effets sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments • Les médicaments doivent être testés sur des populations reflétant les utilisateurs finaux (notamment âge, sexe, ethnicité) • 50 % de la population séropositive sont des femmes • Comprendre et lever les barrières à leur inclusion • S’assurer que les femmes ont les mêmes possibilités d’accès à un traitement efficace

22. La grossesse fait désormais partie de la vie des femmes séropositives • La plupart des femmes séropositives sont en âge de procréer et, avec la planification, la maternité est une option envisageable1 • Taux de transmission de la mère à l’enfant d’environ 2 % • Augmentation de la durée de vie chez les patientes traitées par HAART • Beaucoup de femmes, séropositives ou non, ne planifient pas leurs grossesses • En 2001, aux États-Unis, 49 % des grossesses n’étaient pas planifiées2 • De 1997 à 1999, aux États-Unis, 83,3 % des grossesses n’étaient pas planifiées chez les adolescentes séropositives de 13 à 21 ans3 La peur de faire du mal au fœtus doit être minimisée et contrebalancée par la nécessité d’inclure les femmes dans les essais cliniques Les essais cliniques doivent s’adapter • Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 • Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006 • Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007

23. Une importante proportion de grossesses chez les femmes séropositives ne sont pas planifiées • Sur 334 femmes recevant une thérapie ART, moins de la moitié ont déclaré que leur grossesse actuelle était planifiée • Le schéma posologique de base de l’ART ne convient souvent qu’aux femmes n’étant pas enceintes • De nombreux schémas posologiques différents ont été prescrits aux femmes en âge de procréer, notamment : • des schémas à base de ddI+d4T (9,6 %) • des schémas à base d’EFV (13,5%) • Une fois enceintes, les patientes recevant de l’EFV ou du ddI ont souvent été obligées de changer d’ART • (RC 13,2 P<0,001 ; 1,8 P=0,033,respectivement) • Les médecins doivent tenir compte du potentiel de reproduction de ce groupe de patientes lors du démarrage d’une thérapie ART 100% 80% 58% 60% 42% 40% 20% 0% Planifiée Non planifiée Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006

24. Inscrire et garder des femmes dans des essais cliniques

25. Des facteurs sociaux, logistiques et scientifiques affectent la participation des femmes à des essais Les barrières ne sont pas bien comprises ou définies Barrières relatives à la contraception et à la procréation Autres barrières • les critères des protocoles d’étude par ex. insistant sur deux formes de barrières contraceptives mais sans les fournir, plaçant ainsi un fardeau supplémentaire sur la patiente • la peur de faire du mal à un fœtus en développement • les critères d’exclusion que sont la grossesse et la lactation face à la pression sociale incitant à procréer • l’usage d’une contraception peut aller à l’encontre des croyances • la peur d’interactions médicamenteuses avec les contraceptifs oraux • politique d’exclusion interdisant la participation de femmes susceptibles d’être enceintes par peur de faire du mal au fœtus • prise de sang, en particulier pour les femmes qui perdent déjà du sang via la menstruation • principales dispensatrices de soins au sein de la famille, les femmes ne peuvent pas se faire passer ‘en premier’ • manque relatif d’autonomie dans la prise de décisions • stigmates liés à la révélation de la séropositivité • niveau d’alphabétisation requis pour les formulaires de consentement et les documents médicaux • engagement en temps exigé par les consultations et longueur de l’essai Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946.

26. Équilibrer les implications éthiques Une exposition durant le premier trimestre de grossesse soulève un certain nombre de considérations éthiques Risque pour les futures générations de femmes qui ne seront pas correctement traitées Risque pour l’enfant à naître Les études peuvent étudier des médicaments qui pourraient être prescrits en pratique durant la grossesse, mais exigent que la femme se retire de l’essai si elle tombe enceinte Les femmes doivent être en mesure de faire des choix éclairés quant au fait de rester ou pas dans un essai

27. Comprendre les motivations et les obstacles à participer à des essais Avantages dans la vie quotidienne Gain social plus large Bénéfice/gain personnel Une occasion de discuter de leur état Rémunération Voici quels peuvent être les facteurs déterminants Les patientes sont motivées par de nombreux facteurs Facilité de participation/sécurité Appel à l’action Aider à accumuler des données sur un traitement pouvant aider d’autres personnes dans leur situation Avantages propres au site comme des infrastructures de garde d’enfant ou les coûts du transport Pour informer parfaitement les femmes sur l’étude, la communication doit être adaptée de façon à refléter les spécificités d’un essai et les motivations et obstacles propres aux femmes Les personnes qui choisissent de participer à une étude en toute connaissance de cause ont plus tendance à s’impliquer et à poursuive un essai

28. Informer les femmes et anticiper les obstacles et les motivations à leur participation à un essai Quels sont lesraisons personnellespouvant inciter les patientes à participer à une étude ? (par ex. chance d’avoir accès à un médicament expérimental) Quels sont lesavantages sociaux plus largesd’une participation à un essai clinique ? (par ex. aider à développer un traitement pour d’autres) Y a-t-il un réelappel à l’action ? (par ex. pourquoi une femme doit-elle s’engager et quelle différence cela peut-il faire) Est-il facile pour les femmes de participer ? (par ex. critères d’inclusion et d’exclusion, garde d’enfants, restrictions en matière de procréation) Réfléchir dans la perspective d’une femme Connaître les problèmes et obstacles rencontrés par les femmes Agir dans l’intérêt de toutes les patientes à chaque instant

29. Les protocoles d’étude peuvent-ils être plus adaptés aux femmes? • Modifier les exigences en matière de contraception • Inclure une phase ouverte/un suivi pour les femmes qui tombent enceintes • Éviter le langage ‘moralisateur’ (par ex. les femmes n’ ‘abandonnent’ pas en raison de leur grossesse, elles passent à une autre phase du protocole • Développer des réseaux de centres s’occupant de grands nombres de femmes

30. Les protocoles d’étude peuvent-ils être plus adaptés aux femmes? • Expliquer aux référents, centres et investigateurs comment rendre les consultations et les études plus accessibles et adaptées aux femmes • Garde d’enfants • Coûts du transport • Confidentialité • Compensation des pertes de revenus • Communiquer les résultats aux participants de façon approprie afin de promouvoir un enrôlement dans des essais cliniques futurs

31. Que se passe-t-il si une femme tombe enceinte alors qu’elle participe à un essai clinique? Abandon ? • Permettre aux femmes de prendre des décisions éclairées • Rester dans l’essai si le protocole l’autorise • Passer à un traitement ouvert • Options thérapeutiques si elles quittent l’étude • Rester en contact (visites de suivi)

32. Alternatives aux essais cliniques

33. Essais cliniques aléatoires (RCT) • Les RCT offrent un maximum d’informations si l’on cherche à répondre à des questions cliniques spécifiques sans signification statistique • Ils ont leurs limites : • englobent généralement une population moins diversifiée de sujets que celle communément rencontrée dans la pratique clinique quotidienne (par ex. moins de femmes, des patients moins compliqués) • ne reflètent pas toujours le contexte clinique courant dans lequel beaucoup de personnes reçoivent un traitement • sont souvent coûteux en argent et en temps • sont utiles pour répondre à des questions spécifiques, mais pas pour générer de nouvelles hypothèses ou explorer des questions générales

34. Alternatives aux essais cliniques aléatoires Analyses post-hoc Études rétrospectives Analyses des dossiers médicaux Études cas-témoins Registres Études observationnelles

35. Registres médicaux Les registres permettent la collecte d’informations à grande échelle et à long terme, souvent à un moindre coût que les études traditionnelles Les registres jouent un rôle croissant pour fournir aux payeurs et aux décisionnaires des informations permettant de valider l’innocuité et l’efficacité d’interventions rapportées dans des essais cliniques de phase III • Il existe différents types de registres, par ex. • prospectifs • rétrospectifs • observationnels prospectifs Registres Les registres incluent généralement un groupe plus vaste et plus diversifié de patients que ceux étudiés dans les essais cliniques aléatoires Les registres peuvent être utilisés pour mesurer divers résultats : • Grouper les données • Comprendre l’histoire naturelle • Évaluer l’innocuité et l’efficacité de jour en jour • Expérience du médecin • Résultats rapportés par le patient : satisfaction, observance et fardeau de la maladie • Qualité des soins et efficience

36. Registres féminins du VIH • Exemple : Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) • www.apregistry.com • Étude prospective internationale sur l’exposition à une ART lancée en 1989 • Recueille des données sur l’issue des naissances, principalement les anomalies congénitales, après exposition à une thérapie antirétrovirale durant la grossesse • Les registres sont utiles, surtout lorsqu’ils incluent un grand nombre de patients • Plusieurs limites aux registres, par ex. : • Le signalement passif peut sur-représenter les anomalies • Il peut s’avérer difficile de déterminer quel médicament est la cause du problème en cas de thérapie combinée

37. Études de cas

38. Étude de cas 1 : une candidate potentielle à une inscription à un essai clinique • Informations standard sur ce qu’implique un essai clinique afin que la femme se décide en toute connaissance de cause • Informations sur la garde d’enfants, que faire si elle ne peut pas se rendre à une consultation, etc • Critères d’inclusion de la contraception, ce que cela signifie et ce qu’elle doit faire si elle tombe enceinte • Implications pour l’enfant à naître • Implications pour elle • Implications pour l’essai clinique • Détails sur les endroits où elle peut obtenir plus d’informations et de conseils Quelles questions et informations un investigateur pourrait-il aborder avec une femme susceptible de remplir les critères de participation à une étude ?

39. Étude de cas2 : abandon potentiel d’un essai clinique • Ses problèmes et besoins spécifiques en évitant de manifester tout signe de réprobation ou de déception face à cet abandon • Voir si le centre ou le promoteur peut intervenir pour l’aider à se rendre à ses consultations • Offrir des informations et des conseils en employant un langage adapté à la femme et à ses besoins • Discuter des options thérapeutiques qu’il lui restera si elle quitte l’étude • La rassurer en lui disant que beaucoup de patientes ne vont pas au bout d’une étude mais que leur participation n’en est pas moins précieuse Quelles questions et informations un investigateur pourrait-il aborder avec une femme qui est sur le point d’abandonner une étude parce qu’elle a trop de mal à se rendre aux consultations ?

40. Étude de cas3 : grossesse durant un essai clinique • Répondre aux questions sur les effets que le médicament expérimental pourrait avoir sur sa grossesse • Discuter des possibilités de continuer l’essai (par ex. passer à une phase ouverte du protocole si autorisée) • Suivi durant et après la grossesse • Options thérapeutiques restantes • Éviter tout signe de réprobation ou de déception face à cet abandon • La rassurer en lui disant que souvent les patientes ne vont pas au bout d’une étude mais que leur participation n’en est pas moins précieuse Quel genre de discussions un investigateur pourrait-il avoir avec une femme qui tombe enceinte durant une étude ?

41. Merci pour votre attention Des questions ?