西安交通大学医学院 药理系 臧 伟 进 82655150 or 82655003

1. 西安交通大学医学院 药理系 臧 伟 进 82655150 or 82655003 http://gr.xjtu.edu.cn:8080/web/zwj

2. 臧伟进教授简历

3. Drugs Used in Cardiovascular System作用于循环系统的药物 Prof. Wei-Jin Zang 西安交通大学医学院 药理学系 臧伟进 82655150 or 82655003 http://gr.xjtu.edu.cn:8080/web/zwj

4. 我国每年新发MI50万人，现患MI200万人；现患HF400万人。每年死于心脑血管病的人数达250万至300万，占总死亡人数的百分之四十五左右，其中心血管病占一半。 ----《中国心血管病报告二〇〇五》 , 2006.12 Epidemiology ----WHO, 2005

5. Classes Arrangements • Drugs Targeted on Cardiovascular Ion Channels 1 hour • Drugs Used in the Treatment of Arrhythmia3 hours • Drugs Used in the Treatment of Congestive Heart 3 hoursFailure • Antianginal Drugs1 hour • Agents Used in the Treatment of Atherosclerosis1 hour • Antihypertensive Drugs3 hours (Total 3 weeks, 12 Hours)

6. AS发生在冠状动脉，当冠脉狭窄≥75%就可引起心绞痛AS发生在冠状动脉，当冠脉狭窄≥75%就可引起心绞痛 在其它心脏病存在的情况下,心律失常可诱发CHF,而晚期CHF也常因心律失常的发生而引发猝死。 动脉粥 样硬化 原发性 心肌损害 HP引起内皮损伤,促进AS的发生；AS发生后限制血管的舒张 Relationships among the Cardiovascular Diseases 压力负荷性 心肌损害

7. Drugs used in cardiovascular ion channels作用于心血管系统离子通道的药物 Prof. Wei-Jin Zang TEL: 82655150 or 82655003 臧 伟 进 西安交通大学医学院药理学系 http://gr.xjtu.edu.cn:8080/web/zwj

8. Teaching Outline for this Chapter • 了解心血管系统离子通道的类型、结构及其功能。 • 了解作用于心血管系统离子通道药物的分类、作用及机制。 • 掌握钙通道阻滞药的临床应用。

9. Study Questions • What is ion channel? • What are mechanisms of action of ion channel blocking drugs? • Pharmacological action and clinical uses of sodium, potassium and calcium channel blocking drugs and potassium channel opener?

10. In this chapter we will learn Section I: Ion channelsin cardiovascular system • History of Ion Channel Study • Characteristics and classification of Ion Channels • Voltage –gated channels • Ligand –gated channels Section II: Drugs used in cardiovascular ion channels • The drugs used in sodium channel • The drugs used in Potassium channel（钾通道阻滞药、钾通道开放药） • The drugs used in calcium channel

11. 第一节 心血管系统离子通道Ion channelsin cardiovascular system • 离子通道研究简史 • 离子通道的分类、特性及生理功能 • 电压门控钠通道、钙通道、钾通道 • 配体门控通道

12. 离子通道(ion channels) 离子通道是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子（K+、Na+、Ca2+等）能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。 特性：通透性（permeation） 选择性（selectivity） 门控性（gating） 研究技术： 膜片钳技术和分子克隆技术

14. 一、离子通道研究简史History of Ion Channel Study • 1955年，Hodgkin和Keens应用电压钳(Voltage clamp)在研究神经轴突膜对钾离子通透性时发现，放射性钾跨轴突膜的运动很像是通过许多狭窄空洞的运动，并提出了“通道”的概念。 • 1963年，描述电压门控动力学的Hodgkin-Huxley模型（简称H-H模型），荣获诺贝尔医学/生理学奖。 • 1976年，Neher和Sakmann建立膜片钳(Patch clamp)技术。 • 1991年， Neher和Sakmann的膜片钳技术荣获诺贝尔医学/生理学奖。

15. 1963年诺贝尔生理学/医学奖发现了神经细胞膜的周边和中央部分与兴奋和抑制有关的离子机制1963年诺贝尔生理学/医学奖发现了神经细胞膜的周边和中央部分与兴奋和抑制有关的离子机制 艾克尔斯 Sir John Carew Eccles 澳大利亚 澳大利亚国家大学 1903年--1997年 赫克斯利 Andrew Fielding Huxley 英国 英国伦敦大学 1917年-- 霍奇金 Alan Lloyd Hodgkin 英国 英国剑桥大学 1914年--1998年

16. The Nobel Prize in Physiology or Medicine (1991)

17. Patch Clamp Technique 膜片钳技术对单个离子通道在各种电位状态下对产生电流的离子可作出定性、定量的分析，是研究通道的直接测定方法，为研究离子通道结构与功能关系提供了新资料。

18. 二、离子通道的特性(Characteristic of Ion Channels) 一、离子选择性(selectivity )（大小和电荷）： 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散(安静：K>Na 100倍、兴奋： Na>K 10-20倍）；各离子通道在不同状态下，对相应离子的通透性不同。 二、门控特性(Gating)： 失活状态不仅是通道处于关闭状态，而且只有在经过一个额外刺激使通道从失活关闭状态进入静息关闭状态后，通道才能再度接受外界刺激而激活开放。 (参见P27图24-1)

20. 三、离子通道的功能(Function of Ion Channels) 1.产生细胞生物电现象,与细胞兴奋性相关。 2.神经递质的释放、腺体的分泌、肌肉的运动、学习和记忆 3.维持细胞正常形态和功能完整性 膜离子通道的基因变异及功能障碍与许多疾病有关，某些先天性与后天获得性疾病是离子通道基因缺陷与功能改变的结果，称为离子通道病 (ionchannelpathies)。

21. 四、Classification of ion channels （一）、非门控离子通道 （背景或漏通道）： 始终处于开放状态，离子可随时进出细胞，并不受外界信号的明显影响，如产生静息电位的K+通道。 （二）、门控离子通道： ①电压门控（Voltage gated channels)离子通道：受膜电位的变化影响，如决定细胞兴奋性、不应期和传导性的K+通道、Na+通道、Ca2+通道。 ②配体门控（Ligand gated channels)离子通道：由递质与通道蛋白分子上结合位点相结合开启，如乙酰胆碱激活钾通道等。 ③机械门控离子通道(Mechanically gated ion channels)：由机械牵拉激活，如内耳毛细胞顶端机械门控通道。

22. 亚基 (,,等） α亚基的四个跨膜区（D1-D4） 孔道区（pore region） S1 S2 S3 S5 S6 S4 电压感受器（voltage sensor） 6个呈α螺旋式的跨膜片断（transmembrane segments, S1-S6） 电压门控离子通道的分子结构示意图

23. 离子通道的晶体结构与模型 选择性过滤器 钾离子 孔道螺旋 N C

24. （一）电压门控离子通道的分类

26. INa-Ca ITo Ito1 Ito2 IK1 IK1 快反应细胞AP and Ion channels 1 ICa 2 IKr IKs 0 3 INa 4 参见图表25-1

27. 1.电压门控钠通道 选择性允许Na+跨膜通过。维持细胞膜兴奋性及其传导（AP的0相）。存在于心房、心室肌细胞和希普系统。 特征 • 电压依赖性：去极化激活，产生内向钠电流（INa） • 快速激活（1ms）和快速失活（10ms） • 有特异性激活剂（BTX、GTX）和阻滞剂（TTX、STX、μCTX）

28. 电压门控钠通道分类 • 神经类钠通道（对TTX敏感性高、对μCTX敏感性低） • 骨骼肌类钠通道（对TTX和μCTX敏感性均高） • 心肌类钠通道（对TTX和μCTX敏感性均低），又分为持久（慢）钠通道和瞬时（快）钠通道。

29. 2.电压门控钙通道 钙通道存在于机体各种组织细胞，在正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道（AP平台期），是调节细胞内Ca2+浓度（[Ca2+]i）的主要途径。 特征: • 电压依赖性：去极化激活 • 缓慢激活（20-30ms）和缓慢失活（100-300ms）：在心肌细胞上，当钙通道尚未激活时，钠通道已经失活。 • 对离子的选择性较低：在细胞外Ca2+浓度（[Ca2+]o）下降时，也允许Na+通过。

30. 电压门控钙通道 目前已克隆出L、T、N、P、Q和R6种亚型的电压依赖性钙通道，心血管系统主要有L-型和T-型。

31. 3. 电压门控钾通道 选择性允许K+跨膜通过的离子通道(参于RP、心率、APD调节）。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。 1.瞬时外向钾通道电流（Ito）： Ito1（不依赖于细胞内钙浓度，对4-AP敏感）是复极1期的主要参与电流。 Ito2（依赖于细胞内钙浓度，对4-AP不敏感）可能是减少钙超载的一种负反馈机制（缩短动作电位时程）。

32. 电压门控钾通道 2.延迟整流钾通道电流（IK）：缓慢成分（IKs）和快速成分（IKr）是AP2、3相的主要复极电流。Ⅲ类抗心律失常药物选择性阻滞IKr，使动作电位时程延长。超快速成分（IKur）对心房肌复极重要，与房性心律失常有关。 3.内向整流钾通道电流（IK1）：IK1主要参与AP3相复极晚期及4相RP的维持。 4.起搏电流（If）：If由K+和Na+共同携带的离子电流。肾上腺素使If电流增加，交感神经刺激加快心率,乙酰胆碱可抑制If，迷走神经减慢心率。

33. （二）配体门控离子通道 当配体与配体门控离子通道结合后，引起通道蛋白构型变化，致通道开放。 心血管系统主要有: 1.乙酰胆碱激活钾通道(KACh)：参与迷走调控。 2.ATP敏感钾通道(KATP)：心肌缺血、缺氧开放。 3.钙激活钾通道(KCa)：参与血管张力调控。

34. 配体门控离子通道

35. Classification of ion channels(离子通道的分类) （一）、非门控离子通道 （背景或漏通道）： 始终处于开放状态，离子可随时进出细胞，并不受外界信号的明显影响，如产生静息电位的K+通道。 （二）、门控离子通道： ①电压门控（Voltage gated channels)离子通道：受膜电位的变化影响，如决定细胞兴奋性、不应期和传导性的K+通道、Na+通道、Ca2+通道。 ②配体门控（Ligand gated channels)离子通道：由递质与通道蛋白分子上结合位点相结合开启，如乙酰胆碱激活钾通道等。 ③机械门控离子通道(Mechanically gated ion channels)：由机械牵拉激活，如内耳毛细胞顶端机械门控通道。

36. 第二节 作用于心血管系统离子通道的药物Drugs used in cardiovascular ion channels 作用于钠通道的药物 作用于钾通道的药物 作用于钙通道的药物

37. 一、作用于钠通道的药物The drugs used in sodium channel 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药、抗癫痫药和Ⅰ类抗心律失常药。 有关作用于钠通道的药物参见相关各章。

38. 二、作用于钾通道的药物The drugs used in potassium channel 作用于钾通道的药物被称为钾通道调控剂，包括钾通道阻滞药（阻滞细胞内K+外流）和钾通道开放药（促进细胞内K+外流）。 钾通道阻滞药（Potassium channel blockers,PCBs）是一类可抑制K+通过膜不同钾通道亚型的化合物。包括非选择性PCBs（四乙基铵、4-氨基吡啶）和选择性PCBs（磺酰脲类降糖药、Ⅲ类抗心律失常药）。

39. Potassium channel opener钾通道开放药（PCOs） 　　钾通道开放药（PCOs）是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对K+的通透性，促进K+外流)的一类药物。 　　促细胞内K+外流，膜超级化，降低钙通道开放、阻止Ca2+ 的重摄取、储存和释放，细胞内Ca2+下降。均作用于KATP ，舒张血管平滑肌。 • 按化学结构分为7组: (1)苯并吡喃类:克罗卡林(5)苯并噻二嗪类：二氮嗪 (2)吡啶类：尼可地尔(6)硫代甲酰胺类：RP25891 (3)嘧啶类：米诺地尔(7)1,4二氢吡啶类：尼古地平 (4)氰胍类：吡那地尔

40. Potassium channel opener钾通道开放药（PCOs） 【药理作用与临床应用】 • 高血压：高选择性地舒张阻力血管(强，吡那地尔和米诺地尔）。 • 心绞痛和心肌梗死：高选择性地扩张正常及有病变的冠脉，改善冠脉血供(尼可地尔)。 • 心肌保护作用：使缺血心肌细胞膜超极化，恢复紊乱的电解质平衡，减轻Ca2+超载。 • 充血性心衰：降低安静及运动时的左、右心室负荷(尼可地尔) 。

41. 三、作用于钙通道的药物The drugs used in calcium channel 钙通道阻滞药(Calcium channel blockers)/钙拮抗药(calcium antagonists)是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低[Ca2+]i的药物。 • Ⅰ类 选择性作用于L-型钙通道的药物 Ⅰa类（二氢吡啶类）：硝苯地平 nifedipine Ⅰb类（地尔硫卓类）：地尔硫卓 diltiazem Ⅰc类（苯烷胺类）：维拉帕米 verapamil Ⅰd类：粉防己碱 tetrandrine • Ⅱ类 选择性作用于T型、N型或P型钙通道的药物 • Ⅲ类 非选择性钙通道调节药 • (钙通道阻滞药的作用方式见p277)

42. 心肌兴奋-收缩偶联(E-C Coupling)

43. Calcium Channel-blocking Drugs Pharmacologic Effects & Mechanism (一) 对心脏的作用 1.负性肌力作用：Ca2+内流↓“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力↓,血管扩张耗氧量↓。 扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平） 2.负性频率和负性传导作用： Ca2+内流↓4相自发除极速率↓窦房结自律性↓ 0相除极↓房室结传导速度↓心率↓

44. Calcium Channel-blocking Drugs Pharmacologic Effects & Mechanism （二）对平滑肌的作用 1. 松弛血管平滑肌： 特点： 扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓; 对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。

45. Calcium Channel-blocking Drugs Pharmacologic Effects & Mechanism 钙通道阻滞药心血管效应比较 效 应 维拉帕米 硝苯地平 尼莫地平 尼卡地平 地尔硫卓 负性肌力作用 4 1 1 0 2 负性频率作用 5 1 1 1 5 负性传导作用 5 0 0 0 4 舒张血管作用 4 5 5 5 3 0--5 指作用强度由弱到强的程度

46. Calcium Channel-blocking Drugs Pharmacologic Effects & Mechanism (三)抗动脉粥样硬化作用 ①↓钙超载所致动脉壁损伤； ②↓平滑肌增殖和A基质蛋白合成,↑血管壁顺应性 ③↓脂质过氧化，保护内皮细胞； ④nif使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓。

47. Calcium Channel-blocking Drugs Pharmacologic Effects & Mechanism (四) 对红细胞和血小板结构与功能的影响 1. 抑制Ca2+内流，并保护钠、钙泵的活性，减轻超负荷对红细胞的损伤。 2. 抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程:血小板Ca2+内流↓↓血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜。 （五）对肾功能的影响 排钠利尿

48. 钙通道阻滞药药理作用方式 • 与静息状态的钙通道亲和力较低,而对开放状态的钙通道作用明显。 • 与钙通道呈现明显的频率依赖性和使用依赖性。

49. Calcium Channel-blocking DrugsClinical Use 1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。 ①变异型:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平最佳 ②稳定型:劳累时发作，血液供不应求。dil及ver →↓频率、肌力→心率、收缩力↓→耗氧量↓,舒张血管→冠脉流量↑ ③不稳定型:较严重，昼夜发作， dil及ver较好，nif（单用使心肌缺血↑）宜与β受体阻断剂合用． 2.高血压 轻、中、重度及高血压危象（硝苯地平等）。

50. Calcium Channel-blocking DrugsClinical Use ３.心律失常： 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。Nif可致反射性心率↑，故不用。 ４.脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，↑脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。 ５.其它：外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。