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Gestion des Co-Morbidités chez les personnes infectées par le VIH

Gestion des Co-Morbidités chez les personnes infectées par le VIH. Dr Guillaume Breton Médecine Interne Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Paris. Sources et remerciements: J Gasnault , MA Valentin, F Boccara , SFLS, Rapport Morlat 2013.

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Gestion des Co-Morbidités chez les personnes infectées par le VIH

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  1. Gestion des Co-Morbidités chez les personnes infectées par le VIH Dr Guillaume Breton Médecine Interne Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière Paris Sources et remerciements: J Gasnault, MA Valentin, F Boccara, SFLS, Rapport Morlat 2013

  2. Définitions co-morbidités: Maladie(s) associé(es) et ou pathologies concomitantes • Mode de vie, addiction, hygiène de vie • Infections opportunistes • Infections chroniques: VHB, VHC • Troubles neurocognitifs • Cancer et hémopathies • Maladie cardiovasculaire et métabolique • Ostéopénie, ostéoporose • Pathologie rénale • Intéractions médicamenteuses et drogues récréatives

  3. Vieillissement précoce ? • Troubles neurocognitifs • Cancer et hémopathies • Maladie cardiovasculaire et métabolique • Ostéopénie, ostéoporose • Pathologie rénale

  4. Origines des co-morbidités ? • Le VIH lui-même • Les antirétroviraux • Facteurs de risque associé plus fréquent (tabac…) • Co-infection VHC • Co-infection CMV associée activation immune délètère.

  5. Mortalité chez les patients infectés par le VIH Mortalité 2005 1st quarter (n=405) Mortalité 2000 (n=964) France Proportion (%) Proportion (%) 30 50 40 10 60 20 0 20 40 0 60 39 47 AIDS AIDS 11 15 Cancer Cancer 9 12 HCV HCV 7 9 Cardiovascular Cardiovascular 6 6 Bacterial infection Suicide 4 4 Suicide Non-AIDS related infection 2 2 Liver disease Accident 2 2 Accident HBV 2 1 Neurological disorder Overdose 1 2 Iatrogenic Overdose 1 2 HBV Bronchopulmonary disease 1 1 Metabolic Renal failure 1 1 Other infection Liver disease 3 0 Unknown Psychiatric illness 0 Antiretroviral treatment 2 Other 2 Unknown Lewden C, et al. Int J Epidemiol. 2005;34:121–130. Lewden C et al. J AIDS 2008; 48: 590-8

  6. Mode de Vie • Mesure hygiénodiététiques • Repérer les « erreurs diététiques » excès sucre et graisse animales. • Prise en charge surpoids • Sport • Prise en charge des addictions • Tabac 50-60% (pop générale 20-30%) • Étude Vespa, 27% consommation alcool à risque; 9% alcoolisation massive, 20% psychotrope, 13% canabis, 4% cocaïne, stimulant 14%

  7. VIH et co-Morbidités: infections • Infections opportunistes • délai introduction des ARV • Prévention des infections: vaccination

  8. Fréquence des pathologies opportunistes inaugurales de sida diagnostiquées en 2006 chez les adultes (n=972*) InVS, données au 30/06/2007

  9. Prise en charge des infections opportuniste • Dépistage avant début ART • Selon clinique et CD4 • attention tuberculose ! • Test IGRA (Quantiféron) et Rx Thorax si CD4<200 ou originaire zone endémie • Traitement infection latente • prophylaxie • Traitement infection opportuniste avant début ART • Début précoce des ART (2 semaines) • Attention aux intéractions médicamenteuse • À discuter dans les atteintes neurologiques • Prévenir les patients des risques d’IRIS

  10. Mortalité et IRIS lors de l’introduction ART précoce ou tardif, étude randomisées

  11. Délai d’introduction des ARV après infection opportuniste

  12. Vaccinations recommandées • Diphtérie, tétanos, polio • Hépatite B • Hépatite A (hépatopathie, HSH, UDIV) • Pneumocoque (prevenar 13 + pneumo 23) • Grippe • Vaccination spécifique si voyage: tous possible si CD4>200/mm3

  13. Hépatites virales

  14. VHB: Une prise en charge à améliorerprévalence VHB: 7% chez PVVIH • Enquête rétrospective sur les caractéristiques et la prise en charge des patients co-infectés VIH-VHB vs. VHB (septembre 2005, 17 centres) Lionel Piroth AIDS 2007

  15. Impact du VIH sur l’histoirenaturelle du VHB • Augmente le passage à la chronicité en cas d’hépatite aiguë B • 4% /patients mono-infectés VHB • 23% /patients co-infectés VIH-VHB • Entraîne une réplication virale B plus importante • Augmente les réactivations virale B • Accélère la vitesse de progression de la fibrose, le développement de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire. Bodsworth, JID 1989 ; Hadler, JID 1991 ; Krogsgaard, Hepatology 1987 ; Bodsworth, JID 1989 ; Gilson, AIDS 1997. Piroth, J Hepatol 2002; Vogel Cancer Res 1991; Corallini Cncer Res 1993 ; Altavilla Am J Pathol 2000 ; Bodsworth, JID 1989 ; Mills, Gastroenterol 1990 ; Goldin, J Clin Pathol 1990 ; Gilson, AIDS 1997 ; Thio, Lancet 2002 ; Di Martino, Gastroenterol 2002; Colin Hepatol 1999; Perillo, Ann Int Med 1986 ; McDonald, J Hepatol 1987

  16. Facteurs influençant l’apparition de CHC chez les patients VHB monoinfectés • Facteurs de risque • L’âge • Le sexe masculin • Histoire familiale de CHC • L’exposition à l’aflatoxine • La coinfection VHD, VHC • L’abus d’alcool • L’Ag HBe positif • L’inflammation persistante • L’insuffisance hépatique • Bien que plus fréquent chez les patients ayant une cirrhose, 30 à 50% des CHC dans l’infection par le VHB sont diagnostiqués en l’absence de cirrhose. • La clairance de l’AgHBs diminue le risque de cirrhose et de CHC

  17. HIV/HBV Co-infection Mortality Liver-related mortality (1995-2003 - GERMIVIC Cohort) ESLD related death % of total death ESLD related death: % of HBsAg+ Rosenthal E, et al. J Viral Hep. 2007.

  18. VHB: prise en charge • Dépistage du VHB et des complications si VHB chronique • Dépistage CHC par écho et aFP/6mois si F3-4 • Vaccination des sujets non immunisés et de l’entourage des patients porteurs VHB • Vaccination VHA • Traitement conditionné par le traitement VIH • Indication traitement plus précoce • Bithérapie anti VHB, à ne jamais arrêter • Surveillance DNA-VHB

  19. VHC en France • 1% de la population . 16-19% des PVVIH • 500.000 porteurs chroniques • 1/3 non encore dépistés • Transmission parentérale - risque transfusionnel = 0 - population à risque = UDIV

  20. Histoire naturelle : une maladie silencieuse Age - Sexe Alcool Co-infection surpoids Carcinome Hépato- cellulaire Hépatite Chronique 70% Cirrhose 20% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 30% Guérison

  21. Facteurs influençant la progression de la fibrose • Sexe masculin • Age au moment de la contamination > 40 ans • Consommation d ’alcool • Infection VIH • Lymphocytes CD4 < 200/mm3 • Durée de l ’infection VIH positif (n=122) 4 3 VIH négatif (n=122) 2 Score de fibrose (METAVIR) 1 0 0 10 20 30 40 Durée de l’infection à VHC (années) Patients appariés pour le sexe, le facteur de risque, l’âge à la contamination VHC, l’âge à la biopsie hépatique et consommation d’alcool.

  22. Evolution de la cirrhose Cirrhose • Décompensation oedémato-ascitique : 5 à 7% par an • Médiane de survie chez des patients ayant une cirrhose compensée : 12 ans • Survie chez des patients ayant une cirrhose décompensée : environ 2 ans • Développement d’un CHC : 2 à 4% par an • Classification • Stade 1 : Cirrhose en absence d’ascite et d’hémorragie digestive • Stade 2 : Présence de varices oesophagiennes sans saignement et sans ascite • Stade 3 : Présence d’une ascite avec ou non des varices oesophagiennes • Stade 4 : Hémorragies digestives avec ou sans ascite • Mortalité au stade 1 : 1% par an • Mortalité au stade 2 : 3 à 4% par an • Mortalité au stade 3 : 20% par an • Mortalité au stade 4 : 50% par an Hémorragie digestive Décompensation oedémato-ascitique Hépatocarcinome

  23. Cirrhose Surveillance • Suivi systématique en collaboration avec les équipes d’hépatologie • Recherche varices oesophagiennes par fibroscopie oeso-gastroduodénale • à répéter tous les 1 à 3 ans • Dépistage carcinome hépatocellulaire (30 à 40 % des décès liés au foie chez les patients co-infectés VIH-VHC) • échographie hépatique tous les 3 à 6 mois • alpha-foeto-protéine tous les 6 mois (seuil 20 ng/mL bonne sensibilité ; seuil 200 ng/mL bonne spécificité) Evaluer la gravité – transplantation? • score MELD (INR+ créatinine+ bilirubine; www.mdcalc.com) • si ≥ 12 = adresser le patient à un centre de transplantation hépatique pour prise de contact initial • ou si ascite réfractaire ou encéphalopathie hépatique chronique • obtenir une CV VIH indétectable et un taux absolu de CD4 > 100/mm3

  24. Mortalité croissante par CHC dans la co-infection VIH-VHC Evaluation de la mortalité chez des patientes VIH+ dont le statut pour le VHB ou le VHC est connu en 2000 (n = 822) et 2005 (n = 853) Augmentation des décès par hépatopathie (11,5 % à 14,9 %) Augmentation du taux de décès par CHC dans le cadre de la co-infection VHC mais pas VHB 47,3 SIDA 40 36,2 11,5 35 Foie 14,9 11 30 Cancer 16,3 25 7 2000 Cardiovasc. 8,9 2005 20 3,9 Suicide 4,9 15 4,6 Infection 10 6,8 13,1 5 Autre 12,4 0 0 10 20 30 40 50 VHC VHB VHC/VHB Alcool CHC total La mortalité par hépatopathie a augmenté entre 2000 et 2005 chez les patients infectés par le VIH principalement du fait de la co-infection VHC (74 %), responsable d’une augmentation significative de CHC (16 % en 2000 et 27 % en 2005) EASL 2008 – Salmon – Paris, Abstract 309 actualisé

  25. Principales raisons pour traiter les patients coinfectés • Les patients vivent plus longtemps • Vitesse de progression plus rapide de la fibrose • Morbidité et mortalité accrue liée aux ESLD (end stage liver disease) • Hépatotoxicité des ARV en cas d’hépatite chronique ?

  26. Prédire la réponse avant le traitement • Génotype +++ • Charge virale (si génotype 1) • Cirrhose (CI si décompensée) • Gène de l’IL-28 • Co-morbidités - co-infection VIH - alcoolisme - obésité

  27. Qui traiter? • Le traitement est indiqué chez : • les malades ayant une hépatite chronique modérée ou sévère (≥ F2) • ou symptomatique • Pour les malades ayant une hépatite chronique C minime (< F2), l’indication dépend essentiellement du bénéfice attendu qui doit être évalué en fonction de : • chance de réponse (génotype) • risque de progression de la fibrose • risque d’effets secondaires • désir du patient

  28. Co-infections par le VIH et les virus des hépatites Indications du traitement de l’hépatite C chronique Génotype 1/4 Génotype 2/3 Manifestations extrahépatiques Hépatite aiguë quel que soit le génotypeen l’absence de négativation spontanéede la virémie dans les 3 premiers mois ARN VHC+ < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml Fibrose F0/F1 Fibrose ≥ F2 PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines Abstention thérapeutique Surveillance annuelle PEG-IFN + ribavirine pendant 48 semaines Consultation préthérapeutique : prise en charge psychologique ; adapter ARV Surveillance mensuelle : efficacité virologique et effets indésirables

  29. Durée optimale de traitement anti VHC chez des patients coinfectés VIH-VHC S4 S12 S24 S48 S72 G2/3 Traitement 24 Semaines* ARN-VHC neg G1/4 Traitement 48 Semaines G2/3 ARV-VHC neg Traitement 72 Semaines G1/4 Baisse >2 log ARN-VHC pos Stop ARV-VHC pos Baisse <2 log Stop *patients avec CV baseline Faible et fibrose hépatique légère Soriano V et al.AIDS. 2007;21:1073-1089.

  30. 55% 40% 40% 16% 6% IFN PEG + riba 2004 IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + riba 1998 IFN PEG + riba 2001-2005 Efficacité du traitement Co-infection VIH-VHC Mono-infection VHC

  31. Objectif pour le succès virologique = maintenir la posologie de RBV • Lien clair entre concentration plasmatique de ribavirine et RVP: • Breilh D, et al. JAIDS 2009: • Cut-off à 1,8µg/mL à S2 = Se 57%, Sp 100%, VPP 100%, VPN 77%. • cut-off à 1,9µg/mL à S12 = Se 100%, Sp 90%, VPP 88%, VPN 100% • Posologie optimale selon poids du patient: • 15mg/kg de poids corporel (1200mg/j si poids > 75kg, 1000mg/jour si poids <75kg)

  32. Principales causes d’échec d’un 1er traitement antiVHC Traitements suboptimaux: Posologie d’interféron et de ribavirine inadaptée Durée de traitement trop courte Toxicité / effets secondaires: Anémie / neutropénie / thrombopénie Dépression / dysthyroïdie Mauvaise observance: Suivi en consultation d’observance Échec virologique vrai

  33. Traitement VHC: effets secondaires Poizot-Martin .2010

  34. Comment gérer les effets secondaires ? L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP • Des efforts doivent être faits pour : • Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV • Gérer les effets indésirables: • Paracétamol (+/- AINS) pour syndrome pseudo-grippal (AII) • EPO pour anémie sévère (BI) • Facteurs de croissance pour neutropénies sévères (CIII) • Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression (AII) • Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie (AII) • Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie (CIII) • Si échec virologique vrai: • Protocoles (type ETOC) ou nouvelles molécules

  35. VHC, actualité trithérapie 2012 • AMM Télaprévir et Bocéprévir 2011 • Génotype 1 • En association avec IFNpeg et Riba • Télaprévir 750 mg x 3/j, 12 sem; Bocéprévir • ARV possible en association: ATVr, raltégravir, rilpivirine, étravirine, EFV, ABC-3TC, TDF/FTC. • Toxicité: anémie, prurit anal, dysguesie

  36. ANRS HC-26, TelapréVIHRésultats intermédiaires à S16 Efficacité et tolérance association Peg IFN, RBV (1000-1200mg), Télaprévir (750-1125 mg x3/j) chez des patients VIH-VHC GT1 en échec traitement PR (>12 sem) Étude de phase II, multicentrique Critère évaluation: analyse intermédiaire EVR à S16 Inclusion patients en échec traitement PR: • Rechute: 39% • Échappement: 9% • Réponse partielle: 22% • Non répondeur: 30% Non inclusion: • Cirrhose décompensée, cirrhose et NR • VHB ART sélectionné: • TDF, FTC + ATV/r (49%), EFV (19%) ou RAL(17%) IVDU: 55% Stade C: 19% GT1a: 68% F3: 16% F4: 23% CROI 2013 – Atlanta –Cotte L et al, abstract 36

  37. TélapréVIHSchéma étude Single arm, phase II clinical trial W16 EVR16 D0 W4 W8 W48 W72 W96 RVR8 SVR24 Complete RVR8 PEG-IFNα-2aRBV Follow-up SVR24 (lead in) PEG-IFNα-2aRBV Telaprevir PEG-IFNα-2aRBV PEG-IFNα-2aRBV Follow-up Partial RVR8 • Complete RVR8 (HCV-RNA < 15 IU/mL): 32 weeks PR phase (Total treatment: 48 weeks) • Partial RVR8 (15 IU/mL < HCV-RNA < 1000 IU/mL): 56 weeks PR phase (Total treatment: 72 weeks) CROI 2013 – Atlanta –Cotte L et al, abstract 36

  38. TélapréVIHRésultats intermédiaires à S16 Virological response (ITT, n = 69) RVR8 EVR16 100 88% 88% 88% 80 88% 87% 74% 60 % HCV-RNA 40 20 1.5% 0 W4 W8 W12 W16 < LLOQ (<15 IU/mL) UTDN Only 3 patients with partial RVR8 treatment 72 weeks • Pas de différences selon stade cirrhose, cause échec PR, ART associé CROI 2013 – Atlanta –Cotte L et al, abstract 36

  39. TélapréVIHTolérance à S16 Interruption traitement (n=69) • Rash: 3 • Psy: 3 • Anémie: 1 • Échec virologique: 1 Effets secondaires Grade III et IV: 28% • Anémie: 9% • Neutropénie: 4% • Rash: 4% • Thrombopénie: 3% Anémie fréquente (rôle interaction TLV et RIBA, abs 34 ?) • EPO: 61% • Transfusion: 12% CROI 2013 – Atlanta –Cotte L et al, abstract 36

  40. FaldaprévirSchéma étude Phase III open-label, sponsor-blinded study in treatment-naive relapserpatients with chronic HCV GT-1 and HIV infection Interim data Primary endpoint: SVR12 Faldaprevir 240 mg QD + PEG-IFN/RBV Faldaprevir 240 mg QD + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV Randomization 1:1 Faldaprevir 120 mg QD + PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV Day 1 Week 12 Week 24 Week 48 Patients with HCV-RNA below LLOQ at Week 4, and HCV-RNA below LLOQ target not detected at Week 8 (=ETS)will be re-randomised 1:1 at week 24 to stop treatment or continue PEG-IFN/RBV through Week 48 Patients who did not achieve ETS will continue PEG-IFN/RBV through Week 48 CROI 2013 – Atlanta –Dietrich et al, abstract 40LB

  41. FaldaprévirRésultats intermédiaires à S12 Early virologic response in HIV/HCV co-infected patients:comparison with HCV mono-infected patients Mono-infected patients, SILEN-C1 study : Treatment naïve < LLOQ Relapser < LLOQ Relapser < LLOQ TND Treatment naïve < LLOQ TND 100 93 93a 91 91 86 82 80 76a 80 74 60 60 Proportion of patients (%) 40 20 191/239 143/239 63/69 51/69 108/142 206/239 195/239 64/69 63/69 132/142 0 Week 4 Week 12 aSILEN-C1 study arm of 240 mg QD FDV plus PEG-IFN/RBV in HCV GT-1 treatment-naïve monoinfected patients without cirrhosisData on file. CROI 2013 – Atlanta –Dietrich et al, abstract 40LB

  42. FaldaprévirTolérance à S12 Pas d’arrêt de traitement Effets secondaires les plus fréquents: • Nausée: 37% • Asthénie: 33% • Diarrhée: 27% • Céphalée: 22% • Anémie: 18% • Neutropénie: 16% • Rash: 18% CROI 2013 – Atlanta –Dietrich et al, abstract 40LB

  43. ABT450/r + NNPI + RBVRésultats Virologic efficacy rates (ITT) by arm 100 95 95 SVR12 93 91 91 SVR24 86 Breakthrough(through PTW48) 80 Relapse(through PTW48) 60 % of Patients 47 47 18 40 35 18 20 0 0 0 Cohort 1(n=11)*ABT-450/r 150/100 mg QDABT-072 400 mg QD + RBVTreatment-naive Cohort 2(n=19)†ABT-450/r 250/100 mg QDABT-333 400 mg BID + RBVTreatment-naive Cohort 3(n=14)‡ABT-450/r 150/100 mg QD ABT-333 400 mg BID + RBV Treatment-naive Cohort 4(n=17)#ABT-450/r 150/100 mg QD ABT-333 400 mg BID + RBV Non-responders * 10 patients with data through PTW48, † 18 patients with data through PTW48, ‡11 patientswith data through PTW48, # 17 patients with data through PTW48 CROI 2013 – Atlanta –Lawitz et al, abstract 38

  44. Electron (sofosbuvir, ledispavir, RBV) 25 patients naïfs et 10 patients non répondeurs : • Réponse virologique très précoce: • RVR 100% à S4 chez naïfs • RVR 89% non répondeur • SVR 12: 100% pour naïfs et répondeurs Effets secondaires: • 2 effets secondaires sévères non lié au médicaments de l’étude (traumatisme urétral et PNA, perforation diverticule) • 1 arrêt traitement • Pas d’effets secondaire grade 4 Effets secondaires grade 2 et + • Anémie: 20% • Dépression 8% • Céphalée 4% • Allongement du TP: 8% • Hématurie microscopique: 36% CROI 2013 – Atlanta –Gane E et al, abstract 41 LB

  45. Co-infection VIH-VHC Qui et comment traiter ? Interactions pharmacologiques

  46. Hépatite C aigüe Traitement chez tout PVVIH mais si contamination ≤ 3 mois: Comment traiter ? Interféron pégylé + ribavirine (24 S si ARN indétectable à S4 , 48 S sinon et rajout IP si géno 1 ; arrêt tt si baisse ARN <2 log à S12)

  47. Conclusion • Epidémie silencieuse • Longue période sans symptôme • Continuez à dépister en particulier les patients infectés par le VIH • Les patients coinfectés VIH/VHC : • Fibrose plus rapide • Réponse moins bonne au traitement • L’hépatite C chronique : seule pathologie virale chronique éradicable • Intérêt de retraitement, espoirs lié aux anti-protéases télaprévir, bocéprévir

  48. VIH et co-morbidités: cardiovasculaire • Pathologie cardio vasculaire et métabolique

  49. Prévalence des complications cardiovasculaire et métaboliques avant et après ART F. Boccarra

  50. DAD, FHDH SMART DAD, FHDH Boccara F et al. RCV 2007.

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