CHINOLONI (Fluoro-quinolones)

1. CHINOLONI(Fluoro-quinolones) Nelle ultime decadi sono state studiate almeno centinaia di molecole (grande interesse) Scoperti da Lesher et al., (1962) come sottoprodotti di sintesi della clorochina Inibitori della DNA girasi, enzima che regola la conformazione del DNA e altre funzioni Acido nalidixico e derivati, attivi sui gram-negativi Il primo fluorochinolone norfloxacina, qualche gram-positivo, poco assorbito per via orale Infezioni alle vie urinarie

10. Generazione Prima Seconda Terza Agente acido nalidixico cinoxacina acido pipemidico acido oxolinico norfloxacina ofloxacina ciprofloxacina rufloxacina enoxacina lomefloxacina sparfloxacina levofloxacina gatifloxacin grepafloxacina clinafloxacina moxifloxacina Tabella Q1. Le generazioni dei chinoloni

11. FUNZIONI CELLULARI BATTERICHE COMPROMESSE DALL’AZIONE DEI CHINOLONI Sintesi DNA Sintesi RNA Trascrizione dei geni Sintesi dell’involucro batterico Induzione dei sistemi di riparazione del DNA con alterazione della forma (formazione di filamenti) Instabilità dei plasmidi ospiti

12. FluorochinoloniBiodisponibilità Ciprofloxacina e ofloxacina: 3-5 ore Lomefloxacina: 8 Pefloxacina e trovafloxacina: 10 Sparfloxacina e rufloxacina: 20 Una lunga emivita può avere vantaggi per quanto riguarda gli intervalli di somministrazione, ma richiede attenzione sul rischio che si instaurino condizioni di sub-MIC che favoriscono la selezione di resistenti.

13. Molecole introdotte recentemente in terapia Plurifloxacin: Prulifloxacin, the lipophilic prodrug of ulifloxacin, is a new oral fluoroquinolone with a broad spectrum of in vitro activity against various Gram-positive and Gram-negative microorganisms. Currently, it is the most potent in vitro fluoroquinolone against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa, and also has the lowest potential of inducing the emergence of resistant strains for these bacteria. It exhibits good penetration in target tissues and fluids, and possesses a long half-life, thus allowing for once-daily administration. Acute exacerbations of chronic bronchitis, uncomplicated and complicated urinary tract infections, and chronic bacterial prostatitis. Gemifloxacin? TB, UTI, COPD, CAP Garenoxacin in evaluation Besifloxacin,in evaluation

14. Molecole in evoluzione Delafloxacina (ABT492) è un nuovo fluorochinolone che mostra attività sui Gram-negativi e MRSA, incluso ceppi resistenti (gyrA-parE) ,clinica promettente, cSSTI, CAP Nemonoxacin oral/i.v. Non-fluorinated quinolone c-8 methoxy CAP, diabetic foot infection, gram- less active Finafloxacin, ampio spettro (anaerobi)

15. Molecole in evoluzione Zabofloxacin i.v./oral = (DW-224a) Quinolone Community-acquired respiratory infections less active against gram- JNJ-Q2, potente gram+ e gram- DS-8587 , ampio spettro, clinica promettente. KPI-10, forse il più potente, clinica OK Ozenoxacina topico, molto potente WCK-771 i.v. (oral prodrug WCK-2349, (active isomer of nadifloxacin) Gram-positive infections

16. Molecole in evoluzione Chinfloxacina, ampio spettro, in fase sperimentale GSK2140944, ACH-702 in studio WCK-771 i.v. (oral prodrug WCK-2349, (active isomer of nadifloxacin) Gram-positive infections

19. New rifamycin Rifalazil and other benzoxazinorifamycins (new chemical entities [NCEs]) are rifamycins that contain a distinct planar benzoxazine ring. New C25 carbamate rifamycin derivatives rifadil, are resistant to inactivation by ADP-ribosyl transferases

20. Altri inibitori RNA pol Fidaxomicina Clostridium difficile