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BZD & Ｚ -drug 的 合理及安全性使用

BZD & Ｚ -drug 的 合理及安全性使用. 張家銘醫師 林口長庚醫院精神科. 請各位醫師協助問卷填寫. 2013 年食品藥物管理局委託計畫 : 《鎮靜安眠類管制藥品— Benzodiazepines (BZD) 、 Non-BZD ，醫師處方行為及用藥態度調查》。 ( 研究編號 102TFDA-JFDA-201) 請各位協助醫師問卷填寫，約十分鐘. 萬分感謝 !!!. Outlines. BZD 的作用與使用 Z-drug 的作用與使用 BZD 與 Z-drug 在台灣的使用、副作用 BZD 與 Z-drug 在台灣的規範.

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BZD & Ｚ -drug 的 合理及安全性使用

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  1. BZD &Ｚ-drug 的 合理及安全性使用 張家銘醫師 林口長庚醫院精神科

  2. 請各位醫師協助問卷填寫 • 2013年食品藥物管理局委託計畫: • 《鎮靜安眠類管制藥品—Benzodiazepines (BZD)、Non-BZD，醫師處方行為及用藥態度調查》。(研究編號102TFDA-JFDA-201) • 請各位協助醫師問卷填寫，約十分鐘 萬分感謝!!!

  3. Outlines • BZD 的作用與使用 • Z-drug 的作用與使用 • BZD與Z-drug 在台灣的使用、副作用 • BZD與Z-drug 在台灣的規範

  4. BZD的作用與使用

  5. 安眠藥物的演進 1980:Z-drugs 1900:barbiturates 1860:chloral hydrate 1960:BZDs • 1860: chloral hydrate • 1900: barbiturates • 1960: benzodiazepines(BZDs) • 1980: non-benzodiazepine GABAA agonists. ex:zolpidem, zaleplon, zolpiclone 5

  6. 安眠藥物的演進Benzodiazepines (BZDs)

  7. Benzodiazepine pharmacology • Facilitation of GABA neurotransmission via non-selective binding to the Ω1, Ω2 and Ω3 subunits of GABAA receptor Darcourt G, et al. J Psychopharmacol 1999;13:81-93

  8. Fludiazepam (Erispan) Chlorazepixide (Librium) Lorazepam (Ativan) Oxazepam (Serenal) Triazolam (Halcion) Lormetazepam (Loramet) Estazolam (Eurodin) Diazepam (Valium) Bromazepam (Lexotan) Nitrazepam (Modagon) Alprazolam (Xanax) Flunitrazepam (Rohypnol) Midazolam (Dormicum) Clonazepam (Rivotril) Brotiazolam (Lendormin) Flurazepam (Dalmane) Classification of BZD

  9. Choice of BZD • Onset: rapid or slow • Rapid: feel the onset and interpreting it as therapeutic • But complain sedation or loss of control • Potency: high or low • High potency: effective in panic disorder & epilepsy • But increase the risk of dependence • Duration: long or short • Distribution:(alpha phase): emergency; single • Elimination:(beta phase): stable; repeated

  10. BZD: Route of administration • Oral: • Well absorbed in stomach, but antacids seriously interfere • Achieving peak plasma level within 1-3 hrs • IM: • Valium, Ativan absorbed well in deltoid muscle • Librium poorly absorbed • IV: • For emergency sedation, extremely agitation • Slowly push to prevent respiratory arrest

  11. Long half-life Advantages: Less frequent dosing Lack of interdose rebound anxiety Withdrawal problems less Disadvantages: Accumulation Hangover Short half-life Advantages No accumulation Less daytime drowsiness Disadvantages More frequent dosing Rebound insomnia Interdose rebound anxiety and early morning anxiety BZD: Long / short half life

  12. BZD: High/ low potency • High potency & short acting: • Xanax, Midazolam, Ativan, Halcion • High potency & long acting: • Clonazepam • Low potency & long acting: • Librium, Valium, Flurazepam • Low potency & short acting: • Oxazepam, Temazepam

  13. BZD indication - anxiety • Situational anxiety: • Valium 2-5 mg tid or Ativan 0.5-1 mg tid • General anxiety disorder: • Valium 15-30 mg/day • Panic disorder: • Xanax 2-10 mg/day (tid), rivotril 1.5-5 mg/day(bid - tid ) • Simple phobia: • Ativan 1-2 mg or Valium 5-10 mg( single use ) • Obsessive-compulsive disorder: • Xanax 4-12 mg/day • PTSD: • Rivotril 1.5-3.0 mg/day

  14. BZD indication - depression • Depression: Xanax 2-10 mg/day (tid - qid) • Depression with anxiety: BZD 1-2wks • Depression with insomnia: short-term BZD hs for 1-2 wks

  15. BZD indication - insomnia • Difficult to fall sleep: rapid onset BZD • e.g.: Flurazepam, Valium • Difficult to maintain sleep: long-lasting BZD • e.g.: Flurazepam • Hangover: long-lasting BZD • e.g.: Flurazepam • Rebound insomnia: short-acting BZD discontinued

  16. BZD indication – alcohol withdrawal • Alcohol withdrawal: • Valium 5-20 mg or Librium 25-50mg q2h Ativan 1-5 mg q2h ( elderly, cirrhosis ) • Mania, schizophrenia, agitation: • Haldol 5mg + Ativan 1-2 mg IM q1-2hr • Akathisia: BZD, b-blocker

  17. Treatment of insomnia estazolam, flurazepam, lorazepam, triazolam Acute anxiety or agitation Lorazepam Control of acute psychosis Lorazepam Status epileptics Rivotril, diazepam Preoperative sedation Lorazepam, diazepam Resetting sleep schedule after time zone change Triazolam BZD: short-term use or single dose

  18. Long-term Tx of anxiety rivotril, eriapan, xanax Tx of sleep latency insomnia (> 14 days) estazolam, triazolam Adjunctive use with antidepressants (7-14 days) diazepam, lorazepam Neuroleptic induced akathisia (> 14 days) Lorazepam, oxazepam Any chronic use in elderly Oxazepam, lorazepam BZD: long-term use or multiple dose

  19. BZD: caution • Elderly and cirrhosis: lorazepam • Pregnancy: no definite prove of tetraogenesis • Dependence: physical and psychological dependence • Tolerance: cross tolerance with barbiturate, alcohol, ..... • Withdrawal: short-lasting BZD discontinued

  20. BZD: caution • Disinhibition: easily happened at personality disorder and past Hx of loosing of control • Abuse: shift short-acting to long-acting • Overdose: death often due to polysubstance abuse • Interaction with alcohol: the same GABA receptor to inhibit CNS 

  21. Substance abuse (DSM-IV) • Recurrent use lead to significant impairment or distress, with at least one occur within 12-month: • fail the role at work, school, home • physically hazardous • legal problems • social or interpersonal problems

  22. Substance dependence (DSM-IV) • Maladaptive pattern use lead to impairment or distress, as with three (or more) occur within 12-month: • tolerance : • need for markedly increased amounts to achieve intoxication or desired effect • markedly diminished effect with continued use of the same amount • withdrawal: • withdrawal syndrome • the same (or a closely related) substance is taken to relieve or avoid withdrawal symptoms

  23. Substance dependence (DSM-IV) • often taken in larger amounts or over a longer period than was intended • persistent desire or unsuccessful to cut down or control • spent time to obtain, use the substance, or recover from its effects • social, occupational or recreational activities are given up or reduced • continued despite knowledge of persistent or recurrent physical or psychological problem

  24. Outpatient prescription patterns by psychiatrists between the US vs. Taiwan 70- 60- 50- 40- 30- 20- 10- 0- 62.3 *46.3 32.1 % of outpatients 18.1 Antidepressants Benzodiazepines *Combining anxiolytics 24.1% with hypnotics 22.2% Adapted by Shen WW, based on data: (1) Pincus HA, et al., Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 441-449, (2) Su TP, et al., Chinese Med J 2002; 65: 378-391

  25. 國內有失眠症適應症之安眠藥

  26. Z-drug 的作用與使用

  27. Selection of hypnotics

  28. Zolpidem • Non-BZD • BZD-GABA-CL • Selective w1 (BZ1) • Short acting (3 hrs), immediate onset • More sedative/hypnotic, less anxiolytic • Less dependence, PRN use • Caution: dependence, memory impairment

  29. 號召民眾服藥體驗「百人夢遊」，看展覽前先吃安眠藥號召民眾服藥體驗「百人夢遊」，看展覽前先吃安眠藥 • 台北當代藝術館舉行「使蒂諾斯之夢遊美術館」的藝術展演活動，號召百人帶自己的使蒂諾斯，服藥後進展場參觀展覽 • 第四級管制藥品─使蒂諾斯服用後，可能短暫失憶、夢遊，也可能導致成癮性、依賴性，屬於處方藥，但藝術家在「使蒂諾斯之夢遊美術館」展演活動上，竟疑似在現場提供給參加者服用。 • 裝在藥盒子裡的是糖果? 展場若發安眠藥 最重罰75萬 (違反管制藥品管理條例，未經醫師處方擅自使用及調劑管制藥品) 2011-04-05 中國時報

  30. Relative Abuse Liability Pentobarbital Methaqualone Diazepam Flunitazepam Lorazepam Gamma-hydroxybutyrate Temazepam Zaleplon Eszopiclone Triazolam Zopiclone Flurazepam Zolpidem＊＊ Estazolam Oxazepam Diphenhydramine Quazepam Trazodone Ramelteon Score Griffiths Sr, Johnson MW. J Clin Psychiatry. 2005.

  31. 優眠膜衣錠 Zoldem (10mg) • ADULT: 10mg qhs. With hepatic or renal function impairment, or geriatric- Initially 5mg • Onset: 7~30 mins • Limit: 10mg/d

  32. Onset: 30~60 mins Limit: 20mg/d 可維持約6小時的睡眠，醒來後較無昏沉感，反彈性失眠較少 治療難以入睡之失眠病人，僅適用於嚴重、病人功能障礙或招授極度壓力之失眠患者 Zaleplon ; Sotalon ; 舒得夢膠囊

  33. Stilnox 10mg tablets使蒂諾斯錠衛署藥字第021531號 （zolpidem） [成分] 每錠（Tablet)含有 Zolpidem hemitartate…………….10公絲 [適應症] 失眠症 [用法、用量] 口服 本要須由醫師處方使用 劑量 65歲以下之成人：每天一錠。 65歲以上之成人或有肝功能不全者：建議劑量為每天半錠，只有極少數案例才能增加一錠。 在所有的情況下，劑量都不可以超過每一天一錠10公絲。 因為沒有相關資料，所以不建議兒童使用STILNOX。 用法 治療期間 應當盡量縮短治療期，治療數天，最多治療4週。 -偶而失眠：治療2-5到天（例如旅行造成的失眠）。 -暫時性失眠：治療2-3週（例如嚴重事件有關的失眠）。 對於偶而失眠或短暫性失眠，可依患者的症狀，將STILNOX處方為持續性治療，或患者需 要時使用的治療。 有些案例可能需要持續治療4週以上，這只有審慎再評估過患者後，方可為之。

  34. Effects of BZD, zopiclone, zolpidem, zaleplon in insomnia

  35. Stilnox CR: Recommended dose Stilnox CR 國內核准適應症及用法用量 【適應症】：失眠症。可用於治療失眠，其特徵為入睡困難及/或睡眠無法持久 【用法用量】：Stilnox CR劑量必須因人而異。成人起始建議劑量為6.25 毫克，老年人、虛弱的患者、肝功能不全患者建議劑量為6.25mg，於睡前服用。

  36. Stilnox CR特殊雙層錠 = 快速導入睡眠+整夜睡眠 療效: 延長睡眠時間1~2小時 後半夜睡眠品質好 (減少用量 或合併用藥） 安全性: Stilnox CR 6.25mg 安全性高 藥物動力學為短半衰期，不影響日間功能 Stilnox CR 6.25mg濃度穩定（失憶、夢遊等事件與血中濃度之正相關性。） 適合對象: 初發病人及在意安全性 ( 老年人、女性敏感體質、肝或腎功能不佳者) 服用短效BZD、zolpidem 而效果不夠長的患者 服用中效BZD、zopiclone 而有日間頭暈等殘餘症狀患者

  37. BZD與Z-drug 在國內的使用、副作用

  38. BZD & Z-drug 使用趨勢 主要發現 • 使用non-BZD類藥物在8年(2000-2007)的研究期間，上升2.3倍之多，zolpidem是non-BZD類藥物中最主要的使用藥物 • 門診處方箋數non-BZD比例，從六成逐年增加至九成 • 台灣引進non-BZD類藥物後，BZD使用並未減少，而是造就新的non-BZD使用族群。服用高劑量non-BZD的總人數亦倍數成長 • 愈是都會化、人口愈密集的地區使用量愈高，長期使用以女性患者居多 建議事項 • Non-BZD的使用與BZD一樣需要加強管制 衛生署管管局2009科技計畫

  39. Zolpidem 已經發現哪些問題？ • 國內外報告陸續發現: zolpidem可能出現濫用、依賴、戒斷現象，有研究顯示zolpidem其濫用的可能性相似於BZD。學者主張應該重新評估其依賴的危險性。 • 幻覺 (hallucination )、意識混亂（confusion）、激動（agitation）、感覺扭曲（sensory distortion）、頭暈、頭痛、嗜睡、妄想、異常思考、失憶（amnesia）、夢遊、惡夢、譫妄、癲癇…。 • 高醫研究zolpidem 使用者 5%出現amnesia and somnambulism

  40. 使用Zolpidem 增加住院老人跌倒風險 • Method: • 林口長庚ㄧ年病人安全通報住院跌倒老人(n = 165). • 1:1 配對性別、年齡、同期住院 • 比較住院前一日的診斷與用藥 • Results: • 診斷 cancer, 與使用 zolpidem, BZD, narcotics, antihistamines 顯著增加老人住院跌倒風險. • 控制cancer, zolpidem, narcotics, 及antihistamine, 住院老人使用BZD (OR) = 2.26, 95% CI = 1.21-4.23)及BZD doses 1 mg/day in diazepam equivalents (OR =2.14, 95% CI =1.04-4.39) 仍顯著增加風險. Chang et al. Int J Geriatr Psychiatry 2011

  41. BZD與Z-drug 在國內的規範

  42. Z-drug 健保修訂使用規定 Zaleplon、zolpidem及zopiclone（98/1/1、98/5/1、98/10/1） 1. 使用安眠藥物，病歷應詳載病人發生睡眠障礙的情形，並 作適當的評估和診斷，探討可能的原因，並提供衛教建立 良好睡眠習慣。(98/5/1) 2. 非精神科醫師、神經科專科醫師若需開立本類藥品，每日 不宜超過一顆，連續治療期間不宜超過6個月。若因病情 需長期使用，病歷應載明原因，必要時轉精神科、神經科 專科醫師評估其繼續使用的適當性。(98/5/1、98/10/1) 3. 精神科、神經科專科醫師應針對必須連續使用本藥的個 案，提出合理診斷，並在病歷上詳細記錄。(98/5/1、98/10/1)

  43. Z-drug 健保修訂使用規定 4.依一般使用指引不建議各種安眠藥併用，應依睡眠障礙 型態處方安眠藥，若需不同半衰期之藥物併用應有明確 之睡眠障礙型態描述紀錄，且應在合理劑量範圍內 (98/5/1) 5.對於首次就診尚未建立穩定醫病關係之病患，限處方7日內 安眠藥管制藥品。(98/5/1) 6. zaleplon成分藥品用於治療難以入睡之失眠病人，僅適用於 嚴重，病人功能障礙或遭受極度壓力之失眠症患者，用於65 歲以上病患時，起始劑量為每日5mg (98/1/1、98/10/1)

  44. 健保卡可連線健保局用藥查詢 • 自民國九十八年六月開始，衛生署已開始要求各院所醫師，對異常領用第四級管制藥品之健保病人查詢其用藥情形，並輔導其正確用藥 (當醫師開立第四級管制藥品時，電腦即自動連線至健保局查核系統，若病人為列管輔導對象，則提示醫師繼續進行用藥查詢作業，並顯示病人近期領用第四級管制藥品情形，供醫師作為開方和用藥輔導之參考)。

  45. 健保局要求高關懷名單連線 • 健保局針對BZD及Z-drug使用的高關懷名單，要求醫師連線健保局了解過去半年相關用藥紀錄(領用nimetazepam、flunitrazepam、zolpidem等三項)並適當提醒

  46. 問題: 您會用PRN、自費、連續處方簽的方式 開立BZD或Z-drug給病人嗎? 問題: 您認為PRN、自費、連續處方簽會影響 BZD或Z-drug的濫用與依賴嗎? PRN、自費、連續處方簽對管制藥物處方的影響

  47. 患者可能濫用管制藥物的徵兆 • 例如: • 提前回診拿藥 • 聲稱藥物遺失 • 初診即要求超過一個月 • 要求連續處方簽 • 要求自費給藥 • 問題: 您會拒絕他嗎?? • 問題: 您會建議他看精神科嗎?

  48. 常見的可能安眠藥物濫用者 • 第一次就醫，即指定要求特定藥物 • 不只一次提前回診，以藥物遺失為理由 • 要求自費買藥 • 要求長期處方 • 多重用藥逛醫院 • 不給藥物即翻臉 • 精神疾病患者

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