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高血压药物联合治疗 理念与证据 首都医科大学附属北京安贞医院 刘晓惠

高血压药物联合治疗 理念与证据 首都医科大学附属北京安贞医院 刘晓惠. 2000 全球死亡 : Impact of Hypertension and Other Health Risk Factors. 高血压. 吸烟. 高胆固醇 l. Underweight. Unsafe sex. 发展中国家 Developing region 发达国家 Developed region. High BMI. Physical inactivity. Alcohol. 2. 8. 1. 5. 6. 4. 7. 3. 0.

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高血压药物联合治疗 理念与证据 首都医科大学附属北京安贞医院 刘晓惠

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Presentation Transcript

  1. 高血压药物联合治疗理念与证据 首都医科大学附属北京安贞医院 刘晓惠

  2. 2000全球死亡: Impact of Hypertension and Other Health Risk Factors 高血压 吸烟 高胆固醇l Underweight Unsafe sex 发展中国家 Developing region 发达国家 Developed region High BMI Physical inactivity Alcohol 2 8 1 5 6 4 7 3 0 Attributable mortality in millions (total: 55,861,000) Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60

  3. 我国城市居民主要疾病死亡率变化 1/10万人

  4. 国人对高血压病的认知状况 三 高 患病率高(18.8%) 死亡率高： 致残率高： 三 低 知晓率低(35.6%) 治疗率低(17.1%) 控制率低(4.1%) 心脑血管病占我国城市人口死亡因素41%，北京达51%。 目前我国有脑卒中患者600万，其中75%不同程度丧失劳动力，40%重度致残；每年有150万人新发脑卒中。

  5. 治疗率低的原因？ 患者：知晓率低、不认识危害及治疗误区 医生： 不同层次水平一认识不足 不遵循治疗原则一不规范 不个体化用药一随意性 频繁换药一顺从性低

  6. 高血压治疗原则 长期服药 规律服药 大多数患者需联合用药 个体化用药 选用长效药物、服用方便

  7. 为血压达标,需要多种降压药联合治疗 Trial (SBP achieved) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) AASK (128 mmHg) ABCD (132 mmHg) IDNT (138 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) ACCOMPLISH* (132 mmHg) Initial 2-drug combination therapy 1 2 3 4 Average no. of antihypertensive medications *Interim 6-month data Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S–8Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:80–6

  8. 2010年中国高血压指南常用降压药的种类 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 利尿药 β受体阻滞剂 低剂量复方制剂 以上5类降压药及固定低剂量复方制剂均可作为高血压初始或维持治疗的选择药物。

  9. 抗高血压药物的作用部位和机制 紧张 脑 神经节 CCB 阻滞剂 阻滞剂 心输出量增加 肾脏 血管收缩 肾素 ACEI 血管紧张素I ARB 血管紧张素II 醛固酮 利尿剂 血流量增加 增大血容量 外周阻力增加 高血压

  10. 禁忌症 类别 适应症 强制症 可能 利尿剂（噻嗪类） 充血性心力衰竭，老年高血压，单纯收缩期高血压 痛风 妊娠 利尿剂（袢利尿剂） 肾功能不全，充血性心衰 利尿剂（抗醛固酮药） 充血性心衰，心肌梗死后 肾功能衰竭，高血钾 β阻滞剂 心绞痛，心肌梗死后，快速心律失常 充血性心力衰竭，妊娠 Ⅱ-Ⅲ度房室阻滞，哮喘，慢性阻塞性肺病 周围血管病—糖耐量减低 经常运动者 CCB（二氢吡啶类） 老年性高血压，单纯收缩期高血压，周围血管病，动脉硬化，心绞痛，妊娠 快速心律失常 钙拮抗剂（维拉帕米，地尔硫卓） 心绞痛，颈动脉粥样硬化 室上性心动过速 Ⅱ-Ⅲ度房室阻滞，充血性心衰 充血性心衰 ACEI 充血性心衰，心肌梗死后左室功能不全，非糖尿病肾病，Ⅰ型糖尿病肾病，蛋白尿 妊娠，高血钾 双侧肾动脉狭窄 ARB Ⅱ型糖尿病肾病，蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚ACEI所致咳嗽 妊娠，高血钾 双侧肾动脉狭窄 α阻滞剂 前列腺增生，高血脂 体位性低血压 充血性心衰 主要降压药物的适应症

  11. 利尿剂 机制： 减少细胞外容量，降低外周血管阻力 适用于： 老年人收缩期高血压 伴有心力衰竭的高血压 不良反应： 痛风、血糖血脂代谢紊乱 双氢克尿噻、螺内酯、武都力、寿比山等

  12. β阻滞剂 机制： 降低交感神经活性 适用于： 心率快的（中青年）、伴有冠心病的高血压、高血压伴心衰 不良反应： 停药反跳 影响糖脂代谢 倍他乐克、康欣、博苏等

  13. 钙拮抗剂 机制： 阻滞钙进入细胞内，抑制血管平滑肌收缩，血管舒张，心肌收缩力下降 适用于： 老年人收缩期高血压，伴有肾功能不全的高血压 不良反应： 水肿 络活喜、拜新同、波依定、欣然等

  14. 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 机制： 使血管紧张素生成减少，血管扩张 适用于： 伴有靶器官损害的高血压和糖尿病高血压 不良反应： 禁用于妊娠患者 禁用于肾动脉狭窄的患者 10%-20%病人干咳 雅施达、雷米普利、依苏等

  15. 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB) 机制： 阻滞血管紧张素Ⅱ受体 适用于： 伴有靶器官损害的高血压和糖尿病高血压 不良反应： 禁忌症同上，咳嗽少 科素亚、代文、安博伟等

  16. 指南推荐的药物联合 ESC/ESH 2003 GUIDELINE ESC/ESH 2007 GUIDELINE 实线代表推荐的组合 实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。

  17. 临床试验结果支持的降压药组合 钙拮抗剂和ACEI或ARB 利尿剂和ACEI或ARB 钙拮抗剂 (二氢吡啶)和β受体阻滞剂 钙拮抗剂和利尿剂 利尿剂和β受体阻滞剂（糖脂代谢异常者慎用） α受体阻滞剂和β受体阻滞剂（ α受体阻滞剂可能增加心衰）；

  18. 高血压药物联合治疗的原则 有效的、 24小时平稳降压 合理联合、兼顾合并症 最大程度的降低心血管事件 副作用少，服用方便

  19. CCB氨氯地平联合降压治疗 主要临床试验

  20. ASCOT研究背景 高血压是发展中国家中最重要的可预防性过早死亡病因。 先前采用利尿剂或β-阻滞剂的临床试验显示，传统降压治疗可显著减少CHD事件，但其受益未达到基于前瞻性观察数据的预期结果。 新型降压药物如CCB和ACEI很可能比以利尿剂或β-阻滞剂为基础治疗方案更为有效，但是缺少具体联合治疗方案方面的数据。 ASCOT研究是近年来欧洲最大规模的前瞻性、随机、双盲、国际多中心临床研究

  21. 研究目的及设计 研究目的 评估阿替洛尔+噻嗪类利尿剂与氨氯地平+培哚普利联合方案对非-致死性心肌梗死和致死性CHD的影响 研究设计 一项多中心前瞻性随机对照试验(平均随访时间：5.5年) 研究入选19,257例伴有至少3项心血管危险因素＊的高血压患者 患者纳入标准：年龄40–79岁，未治疗高血压（收缩压≥160 mm Hg 或舒张压≥100 mm Hg，或两者兼有）或治疗后高血压（收缩压≥ 140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg，或两者兼有） 患者随机接受氨氯地平5–10 mg + 培哚普利4–8 mg 治疗(n=9639)或阿替洛尔50–100 mg + 苄氟噻嗪1. 25–2.5 mg 治疗(n=9618)

  22. 研究终点 主要终点 非-致死性心肌梗死(包括无症状性心肌梗死)和致死性CHD复合事件 次要终点 非-致死性心肌梗死（不包括无症状性心肌梗死） 致死性CHD； 总冠状动脉事件； 总心血管事件； 全因死亡率(11%) 心血管死亡率 及致死性和非-致死性脑卒中

  23. 阿替洛尔+ 苄氟噻嗪 氨氯地平+ 培哚普利 收缩压 血压(mmHg) 舒张压 时间(年) 与阿替洛尔+ 苄氟噻嗪相比， 培哚普利+氨氯地平降压更强效 -1.6mmHg -1.8mmHg Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.

  24. 氨氯地平血压控制不佳 加用培哚普利 显著降压达17.3mmHg 氨氯地平5-10mg+培哚普利8mg 氨氯地平5-10mg 较基线血压下降值(mmHg) 进一步降低 17.3mmHg Poulter N. 2008 ISH-ESH Congress.

  25. 培哚普利联合氨氯地平不仅能降低外周动脉压 更显著降低中心动脉压及脉压差 中心动脉收缩压 中心动脉脉压差 P<0.0001 血压差(mmHg) 氨氯地平+ 培哚普利Vs.阿替洛尔+ 苄氟噻嗪 氨氯地平+ 培哚普利Vs.阿替洛尔+ 苄氟噻嗪

  26. 培哚普利联合氨氯地平全面降低心血管事件发生风险培哚普利联合氨氯地平全面降低心血管事件发生风险 (氨氯地平+/-培哚普利Vs. 阿替洛尔+/-苄氟噻嗪) 致死/ 非致死性 卒中 总心血管 事件和 介入 心血管 死亡 非致死心梗 和冠心病死亡 新发 糖尿病 总死亡 总冠脉事件 肾损害 0 -5 -10 * -15 降低百分比(%) * * * -20 -25 * * -30 * *P<0.05 -35 Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.

  27. 与阿替洛尔+ 苄氟噻嗪相比， 培哚普利+氨氯地平安全性更高 氨氯地平+ 培哚普利(n=9369) 阿替洛尔+ 苄氟噻嗪(n=9618) 不良反应发生率(%) 脉缓 胸痛 腹泻 眩晕 呼吸困难 性功能障碍 疲劳 嗜睡 Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.

  28. ASCOT给我们的启示 • 培哚普利+氨氯地平是优化的降压治疗方案 • 培哚普利+氨氯地平可以强效、平稳、持久降压 • 培哚普利+氨氯地平显著降低患者全因死亡率及心血管事件风险 ？

  29. ACEI/CCB协同作用于交感神经系统和RAS系统 协同降压作用 反馈性激活 SNS  ↑RAS 抑制 RAS  抑制 SNS 扩张血管 动脉 + 静脉 动脉 • ACEI • 同时扩张动脉和静脉 • 减少外周性水肿 • 肾脏：同时扩张入球和出球小动脉 • 具有心衰和肾保护的循证医学证据 • CCB • 主要扩张动脉 • 毛细血管阻力增加，外周性水肿常见 • 肾脏：主要扩张入球小动脉 • 具有减少心肌缺血的循证医学证据 Chobanian AV, et al. JAMA 2003;289.

  30. 培哚普利联合氨氯地平显著减少外周水肿的的发生培哚普利联合氨氯地平显著减少外周水肿的的发生 ACEI 同时舒张动脉和静脉 CCB 舒张动脉 静脉保持收缩状态 毛细血管网压力增高，体液渗透入周围组织 减少CCB引起的外周水肿 CCB单药治疗 CCB+ACEI联合治疗 Messerli et al. Am J Hypertens 2001;14:978–9

  31. 培哚普利与氨氯地平具有更长的半衰期 更持久降压 半衰期(h) 半衰期(h) López-Sendón J, et al. European Heart Journal (2004) 25, 1454–1470. Physician’s desk reference. 2001. Norvasc USPI. Adlat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI. Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8.

  32. ASCOT及各亚组研究临床意义 显著降低 全因死亡率 显著降低 血压变异度 有效降低 外周动脉压 显著改善 血管功能 显著降低 中心动脉压

  33. ACCOMPLISH: 研究设计 Free add-on antihypertensive agents* Amlodipine 10 +benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg +benazepril 40 mg Amlodipine 5 mg +benazepril 20 mg Screening Randomization Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Titrated to achieve BP<140/90 mmHg; <130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency Free add-on antihypertensive agents* 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Month 3 Year 5 *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics). Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A

  34. 重要终点的分析 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio(95%) 复合CV 死亡率/发病率 CV 死亡率 非致死性心梗 非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 心脏复苏后猝死 0.80 (0.72–0.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17) 2.0 0.5 1.0 Favors CCB / ACEI Favors ACEI / HCTZ 中期 数据 Mar 08

  35. CHIEF 血压控制率两组8周时的双期血压控制率均超过70%（未加其他药），治疗3年血压控制率均超过85% CCB+利尿剂 CCB+替米沙坦 80% 70% Control rate weeks www.chiefstudy.com TO：2008/7/15

  36. CHIEF 研究血压下降趋势图两组8周时平均血压即已降到133/80mmHg（BP change） A+D A+T SBP （mmHg） DBP (mmHg) TO：2008/7/15

  37. 三项CCB联合试验治疗组用药比较 试验 氨氯地平 联合药 治疗后血压 ASCOT 5~10mg 培哚普利 4~8mg 136/77 ACCOMPLISH 5~10mg 贝那普利 20~40mg 130/73 CHIEF 2.5~5mg 替米沙坦 40-80mg 130/80 对象： 高血压伴心血管危险因素 方法：随机对照试验方法 样本：＞ 10000 例 终点：心血管事件 随访: 4—5 年

  38. 玄宁：无绝对禁忌症 Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187 38

  39. 玄宁：无药物相互作用 玄宁说明书 拜新同说明书 非洛地平说明书 39

  40. 2009 ESH高血压指南再评价:优选联合方案 2007年 2009年 ESC高血压防治指南 ESH高血压指南再评价 经过循证医学验证，适合临床使用的药物联合方式主要有： 利尿剂 利尿剂 + β受体阻滞剂 ARB ACEI /ARB + CCB α受体阻滞剂 CCB + 利尿剂 ACE抑制剂 CCB ESC Committee for Practice Guidelines, European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536. Giuseppe Mancia, Stephane Laurent, Enrico Agabiti-Rosei, et al. Journal of Hypertension 2009, 27:2121–2158.

  41. 降压治疗流程：CCB/ACEI贯穿始终 确诊高血压 单药治疗 血压<160/100mmHg; 或低危患者 联合治疗 血压≥160/100mmHg; 或高于目标血压20/10mmHg的高危患者 C A D B C+A A+D C+D C+B F 第一步 F C+A A+D C+B C+D C+D+A C+A+B A+D+α 第二步 C+A+DC+A+B A+D+α 可再加其他降压药，如可乐定等 第三步 A:ACEI或ARB B: β受体阻滞剂 C:二氢吡啶类钙通道阻滞剂 D:噻嗪类利尿剂 α：α受体阻滞剂 F:低剂量固定复方制剂

  42. CCB——联合治疗的基石 D-CCB+ARB D-CCB+ARB D-CCB+ACEI D-CCB+ACEI 联合治疗 联合治疗 D-CCB+β阻滞剂 D-CCB+β阻滞剂 D-CCB+噻嗪类利尿剂 D-CCB+噻嗪类利尿剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 ARB+噻嗪类利尿剂 ARB+噻嗪类利尿剂 注：D-CCB：二氢吡啶类CCB

  43. 特殊人群高血压的药物治疗 高血压合并冠心病 老年单纯收缩期高血压

  44. 交感激活对心血管系统的影响 心脏电活动不稳定 动脉粥样硬化加重 加速粥样斑块破裂 促进血栓形成 加重心脏重构：左室肥厚等 中国医师协会等.心脑血管病防治.2008,8(3):147-150.

  45. 高血压患者的24小时血压变化模式 在24 h内，血压变异程度最大的时间段是在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时，血压从相对较低的水平在短时间内迅速上升到较高的水平，甚至达到一天内最高的水平 晨峰血压 240 日间血压 自测血压 杓型 夜间血压 210 180 150 诊室血压 120 90 60 30 0 中午 午夜 6PM 9PM 6AM 3PM 9AM 3AM Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74

  46. 晨峰现象引发心血管事件 血压晨峰现象 血压升高 切应力 斑块破裂 儿茶酚胺峰 心率增加 动脉血拴 清晨高凝状态 心血管事件 Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A–33A.

  47. 高血压病合并冠心病 • －已患冠心病、心力衰竭等者 • 应以受体阻滞剂作为首选降压药 所有指南均为I类推荐、A级证据 • 降低血压 • 抗心肌缺血 • 降低猝死 • 降低心源性死亡

  48. ♦冠心病 ▪ 心绞痛 （ ESH/ESC2007、AHA2007 、CHEP2009） ▪ UA/NSTEMI （ESH/ESC2007、AHA 2007- 1-选择性） ▪ 心肌梗死 （ESH/ESC2007、AHA 2007- 1-选择性） ▪ CAD二级预防 （ACC/AHA 2006 update ） ♦ 慢性心力衰竭（ACC/AHA 2005、ESC 2008、中国2007） ♦ 室上性和室性心律失常（快速性）（ESH/ESC 2007 ） ♦ 猝死 ( ESC 2004 ) ♦ 糖尿病 （ ACC/AHA 2006 update –IIa） -阻滞剂与高血压病二级预防(全部 I 类推荐、A 级证据 ）

  49. 老年单纯收缩期高血压（ISH） 年龄标准：≥65岁 血压标准：SBP≥140mmHg DBP＜ 90mmHg 49 2010年中国高血压防治指南

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