Evaluaci ón de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta

1. 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca, 6-8 Mayo 2008 Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta odelgado@hsd.es

2. Estudios de Equivalencia y No-inferioridad • Niveles de Evidencia de Equivalencia • Programas de Intercambio Terapéutico

3. Estudios de Equivalencia y No-inferioridad • Niveles de Evidencia de Equivalencia • Programas de Intercambio Terapéutico

4. Equivalencia terapéutica La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

5. de la superioridad a la equivalencia terapéutica • ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia? • Mayor seguridad • Eficacia difícil superar • Tratamientos alternativos o segundas líneas • Éticamente no es aceptable utilizar placebo

6. ¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia? Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602. Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

7. Superior Equivalencia No-Inferior Comparación gráfica de tipos estudios Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior No-Superior Inferior -% 0% +%

8. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

9. No-Inferior Comparación gráfica de tipos estudios Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior M 0%

10. JAMA, July 14, 2004 (292)No.2 Estudios para establecer la equivalencia

11. Metodología para el diseño e interpretación de ensayos de equivalencia y no-inferioridad Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos

12. Objetivo Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med 2005;143:559-569.

13. Statistical analysis. This study was powered to support the primary efficacy objective that sequential intravenous and oral moxifloxacin (400 mg once per day) was noninferior to intra- venous ceftriaxone plus sequential intravenous and oral levo- floxacin for treatment of CAP with a PSI of III–V on the basis of clinical success at the test-of-cure assessment for the clinically valid population. Sample size was determined to be 304 clin- ically valid patients in each treatment group on the basis of a predicted failure rate of 15% in the comparator treatment group, an equivalence (clinically relevant)Dof 10%,ap (1-sided), and power of 90% (the power calculation in-0.025 cluded an adjustment of 10% to account for the multicenter design of the study). Noninferiority of treatment with moxi- floxacin was to be concluded if the lower limit of the 95% CI for cure rate at the test-of-cure visit was greater thanand if the upper 95% CI valuewas 10. The 95% CI was cal- culated using Mantel-Haenszel weights reflecting regions and PSI categorization (class III versus IV/ Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

14. Superioridad 0 Superioridad Control Superioridad Experimental C-E > 0 E-C > 0 No-Inferioridad M 2 0 Equivalencia

15. No-Inferior Delta, M, Margen No-inferioridad Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Margen NI M 0

16. P C 0 0 5 5 10 10 15 15 20 20 • El margen de NI tiene 2 connotaciones: • No puede ser mayor que el efecto del control. Se debe conocer este efecto del control M1, y es el mayor margen de NI posible. E P C

17. Ensayos No Inferioridad (NI) El margen de NI tiene 2 connotaciones: La inferioridad debe ser clínicamente aceptable. Es un tema clínico, no estadístico. La mayor diferencia clínicamente aceptable se denomina M2, y no puede ser mayor a M1. Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia Control no lo había demostrado frente a no tratamiento Temple, 2008.

19. Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

20. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

21. Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

22. El IC es la llave que nos permite salir del ensayo clínico Intervalo de Confianza Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos El valor medio de una medida no es el real IC Todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de No-inferioridad

23. Valor IC95% Control mejor Experimental mejor -12 O% IC 95% 4% -30 -20 -10 0 10 20 30

24. Valor de p Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo Ensayos No-inferioridad: La interpretación se hace por el IC95% Puede haber valores estadísticamente significativos y no-inferiores p de no-inferioridad p

25. Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

26. Significación de p No-inferioridad A B C D E F M 0%

27. Tamaño muestral Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento -30 -20 -10 0 10 20 30 IC 95%

28. Análisis de los resultados • Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: • Las pérdidas no se deben al azar • Garantizar la comparación de los grupos • Dificulta las diferencias • Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: • Aumentan las diferencias • Dificulta la conclusión de que son iguales • Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Análisis

29. Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885 Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc ¡Ni No-inferioridad ni equivalencia es Eficacia! Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Eficacia Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos

30. Ensayos No Inferioridad (NI) El control ha tenido que tener un efecto en este estudio (M1). No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo. Se tiene que asumir el efecto del control según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.

31. Riesgos de asumir la eficacia histórica • Población, criterios inclusión, tratamientos previos • Mortalidad post-IAM por betabloqueantes está modificada por nuevos tratamientos (hipolipemiante, antiplaquetarios) o procedimientos (angioplastia) • Efectos IECAs en ICC está modificado por uso rutinario de betabloqueantes o antagonistas aldosterona. • Trombolítico por el momento en el que se hace • Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

32. Lasagna, L. Eur J Clin Pharm 1979;15:373-374. En situaciones graves, pero menos críticas, se puede justificar una comparación entre el nuevo fármaco y el estándar, …pero este ensayo tiene sentido si es un estudio de superioridad respecto al tratamiento estándar. Si es inferior, o indistinguible del estándar, los resultados no se pueden interpretar. En ausencia de placebo, no se sabe si el nuevo fármaco tiene eficacia en absoluto.

33. Sensibilidad del ensayo • Resultados de eficacia clara: • Heparina TVP • UTI • Leucemia aguda, Ca testicular • Betaagonistas broncoespasmo • Profilaxis asma con corticoides • Trombolíticos IAM • Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs: • Ansiedad Síntomas ICC • Depresión Angina • Insomnio GERD reflujo gastroesofágico • Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable • Profilaxis asma Dolor • Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

34. Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007) Faropenem: bronquitis

35. FDA. Public workshop cosponsored with IDSA: Clinical Trial Design for Community-Acquired Pneumonia. January 17, 2008. Crowne Plaza Hotel. Silver Spring.

36. Aspectos éticos de los ensayos equivalencia Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Principio de incertidumbre Beneficio para los participantes Consentimiento informado Tamaño muestral Margen de No-inferioridad

37. Calidad

38. Ensayos, objetivos, variables mixtas N Engl J Med 2006;354. 24 March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: 1.185 RR

39. Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

42. Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.

43. Estudios de Equivalencia y No-inferioridad • Niveles de Evidencia de Equivalencia • Programas de Intercambio Terapéutico