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链球菌感染及相关疾病

链球菌感染及相关疾病. 中山大学附属第三医院风湿免疫科 黄建林 . 2013-8-24 广东东莞. 病例 1. 陈 XX, 女 , 16 岁，因“腕关节肿痛 1 个月”在中山市区某医院就诊，检查发现 ASO 368 U/ml ， ESR 28 mm/h ， RF 阴性。来我院要求检查 ADNase -B ，以确证链球菌感染。 此例是风湿热吗？. 病例 2 . 邹 XX ， 男，湖北人。（ 2009 年） 8 岁时出现挤眉眨眼、摇头转颈、呶嘴。激动兴奋时加重，睡眠时消失。检查发现 ASO 589 U/l 诊断是什么？如何治疗？. 主要内容.

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链球菌感染及相关疾病

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  1. 链球菌感染及相关疾病 中山大学附属第三医院风湿免疫科 黄建林 2013-8-24 广东东莞

  2. 病例 1 • 陈XX, 女, 16岁，因“腕关节肿痛1个月”在中山市区某医院就诊，检查发现ASO 368 U/ml，ESR 28 mm/h ，RF 阴性。来我院要求检查ADNase-B，以确证链球菌感染。 • 此例是风湿热吗？

  3. 病例 2 • 邹XX， 男，湖北人。（2009年）8岁时出现挤眉眨眼、摇头转颈、呶嘴。激动兴奋时加重，睡眠时消失。检查发现ASO 589 U/l • 诊断是什么？如何治疗？

  4. 主要内容 • 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌的细胞结构 • 链球菌感染概况 • A组链球菌感染 • GAS的上呼吸道感染 • 急性咽峡炎和急性扁桃体炎 • 猩红热（scarlet fever） • GAS的皮肤感染 • A组链球菌与肾炎 • 链球菌中毒休克综合征（STSS） • A组β溶血性链球菌与风湿热

  5. 主要内容 • 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌的细胞结构 • 链球菌感染概况 • A组链球菌感染 • GAS的上呼吸道感染 • 急性咽峡炎和急性扁桃体炎 • 猩红热（scarlet fever） • GAS的皮肤感染 • A组链球菌与肾炎 • 链球菌中毒休克综合征（STSS） • A组β溶血性链球菌与风湿热

  6. 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌属革兰氏染色阳性球菌，无芽孢形成，通常需要复合培养基培养，大多数是兼性厌氧（即耐氧性厌氧菌），但有一部分为专性厌氧 • 其中链球菌有30多种，与人类疾病相关的链球菌中最重要的有 • 化脓性链球菌 • 肺炎链球菌

  7. 链球菌的一般生物学特征 • 化脓性链球菌直径0.6～1μm，球形或卵圆形 • 在含血培养基上生长良好成长链状，并可形成荚膜 • 在血琼脂平板上培养时，呈白色或灰白色菌落，直径约1～2mm，由完全溶血的宽大透明带围绕 • 肺炎链球菌直径0.5～1.25μm，呈双球菌或短链状排列

  8. 链球菌的一般生物学特征 • 近年，从各种临床标本中还分离出营养缺陷型链球菌（亦称为细胞壁缺失型或L型细菌），这些变异的细菌形态多样，在常规培养条件下不生长。 Transmission electron micrograph the cells lack the electron-dense cell wall of normal bacteria.

  9. 链球菌的4种分类方法 • 溶血分类法 • 血清学分类法 • 生化分类法 • 基因分类法

  10. 溶血分类法 根据链球菌在含红细胞的培养基上生长24 h后， 菌落周围是否产生溶血环 链球菌 • 乙型（beta，β）溶血性链球菌，产生溶血素，菌落周围产生2～4mm完全溶血的透明环。包括化脓性链球菌、无乳链球菌等。 • 丙型（gamma，γ）溶血性链球菌，这些细菌不产生溶血素，故菌落周围不产生溶血环。如牛链球菌。 • 甲型（alpha，α），呈现部分溶血，菌落周围可产生1～2mm宽草绿色溶血环 乙型 甲型

  11. 血清学分类法 • 1933年Rebecca Lancefield建立了以链球菌细胞壁多糖抗原（C抗原）为链球菌分组的血清沉淀反应 • 据此链球菌分出A～H和K～U等19个组（或称血清群） • 对人类致病者90％属于A组链球菌 • B、C、D、F和G群也有部分对人类致病 • E、L、P、U则罕见

  12. 血清学分类法 • 根据链球菌细胞壁蛋白质层M蛋白的抗原特异性，进一步可分为若干血清型（M分型) • 缺点：血清制备困难，保存期短 • 近年通常使用的是emm基因分型法。该分型法与传统的M分型有很好的一致性, GenBank里已收集到150型的GAS的emm基因序列,其中M1、3、5、6、14、18、19和24被认为与风湿热发病相关 • 广州儿童医院数据：主要为emm1,基因疫苗的基础 • emm分型系统数据资料可通过美国疾病控制与预防中心网站获得(http://www.cdc.gov/ncidod/biotech/infotech hp.html)

  13. 生化分类法 • 细菌对生长条件有不同的要求，如温度、CO2、营养成分等；有些细菌还可发生一些特定的生化反应，如各种发酵反应。据此，可将链球菌分为许多不同的种 • 化脓性链球菌（S. pyogenes） • 无乳链球菌（S. agalactiae） • 类马链球菌（S. equisimilies） • 肺炎链球菌（S. pneumoniae） • 牛链球菌（S. bovis） • 咽峡炎链球菌（S. anginosus） • 轻型链球菌（S. mitis） • 唾液酸链球菌（S. salivarius）

  14. 如何识读 • 化脓性链球菌（S. pyogenes） 亦称为β溶血性链球菌、A组链球菌（group A streptococci,GAS）或Lancefield A组链球菌（Lancefield‘s group A strep） • 化脓性链球菌----生化分类法 • β溶血性链球菌---溶血分类法 • A组链球菌– Lancefield分类法（链球菌细胞壁多糖抗原） • emm1--- emm基因分型法

  15. 主要内容 • 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌的细胞结构 • 链球菌感染概况 • A组链球菌感染 • GAS的上呼吸道感染 • 急性咽峡炎和急性扁桃体炎 • 猩红热（scarlet fever） • GAS的皮肤感染 • A组链球菌与肾炎 • 链球菌中毒休克综合征（STSS） • A组β溶血性链球菌与风湿热

  16. 链球菌的细胞结构 • 病原体的致病性与其结构及细菌胞外产物密切相关 • 链球菌结构复杂，除分泌多种酶和毒素外，其菌体结构成分具有复杂的抗原性，可以通过免疫机制介导对宿主机体的损害

  17. A组溶血性链球菌与人体具有共同抗原

  18. GAS的细胞外产物 • 链球菌的细胞外产物与哺乳类血液及组织细胞的相互作用，在疾病发生中起重要作用。GAS的可溶性细胞外产物有20种以上 • 细菌产物在化脓性链球菌感染的发病过程中起重要作用，虽然这些物质的抗体可能对诊断有一定价值，但相关抗体对宿主没有保护性

  19. 细胞外产物 • 溶血素（streptolysin）：有溶解红细胞，杀伤白细胞、血小板和损伤心肌的作用。有O和S两种 • 溶血素S是氧稳定的溶血素 • 溶血素O是可逆的氧不稳定溶血素 • 几乎所有GAS和大多数C、G组链球菌均有溶血素O，具有抗原性，感染后可产生相应的抗体并持续数月，故可作为新近感染链球菌的标志之一 • 溶血素S可在血琼脂平板上产生溶血作用，抗原性不强，体内尚未检出其抗体

  20. 细胞外产物 • 链道酶（Streptodornase）：又称链球菌DNA酶，主要由A、C、G组链球菌产生。有A、B、C、D 4型，四型均有DNA酶活性，即可溶解具有高度粘性的DNA，而B型和D型还有RNA酶活性 • 蛋白酶：那些可引起软组织坏死和中毒休克综合症的链球菌菌株可产生某些蛋白酶，与金黄色葡萄球菌产生的蛋白酶活性类似 • 血清混浊因子(OF）：是一种α-脂蛋白酶，可使哺乳动物血清变浑浊，有抑制机体产生免疫应答的作用。约50％的GAS，OF抗血清对GAS M蛋白血清型鉴定有辅助价值

  21. 主要内容 • 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌的细胞结构 • 链球菌感染概况 • A组链球菌感染 • GAS的上呼吸道感染 • 急性咽峡炎和急性扁桃体炎 • 猩红热（scarlet fever） • GAS的皮肤感染 • A组链球菌与肾炎 • 链球菌中毒休克综合征（STSS） • A组β溶血性链球菌与风湿热

  22. 概况 • 大约5%～15%的正常人鼻咽部携带A组链球菌或B组链球菌，其余许多链球菌均可在人体寄殖 • 人体内微生态环境中菌群间的竞争抑制和宿主的非特异性防御机制，这些菌落的数量受到限制 • 当宿主免疫防御机制出现异常时，原正常寄生的链球菌即内源性链球菌可感染机体发病；但更常见的是继发于病毒感染或菌群失衡后外源性链球菌入侵

  23. 化脓性链球菌 • 化脓性链球菌在入侵部位（通常是上呼吸道和皮肤）引起化脓性炎症病灶 • 化脓性链球菌感染可引起严重的非化脓性后遗症：急性风湿热和急性肾小球肾炎 • 急性风湿热只继发于咽炎后，但急性肾小球肾炎可以在咽炎或皮肤感染之后发生

  24. 肺炎链球菌 • 肺炎链球菌是可以在正常人鼻咽部定殖的细菌之一。20%～40%的正常人鼻咽部带有该菌 • 正常人对肺炎链球菌有一定的抵抗力，但抵抗力下降或免疫缺陷的人则普遍易感，并常导致严重感染 • 这些易感人群包括：幼童（<2岁）、老年人（>65岁）、酗酒、昏迷、脾切除患者和有慢性基础疾病（尤其是心、肺、肾脏疾病以及镰状细胞贫血、白血病、多发性骨髓瘤、肝硬化、糖尿病）。冬季发病率增加

  25. 肺炎链球菌 • 除了新生儿时期，肺炎链球菌是人类细菌性肺炎的首要致病菌 • 肺炎链球菌肺炎的常见并发症有胸腔积液，而脓胸是最严重的并发症之一 • 肺炎链球菌还是幼童时期以后急性细菌性中耳炎、鼻窦炎、结膜炎的最常见致病菌 • 如果呼吸道病灶进一步播散可导致严重并发症：菌血症、脑膜炎、急性化脓性关节炎、骨髓炎、腹膜炎和心内膜炎

  26. B组链球菌 • B组链球菌，生化分类称无乳链球菌，呈乙型溶血反应，有些菌株可引起中毒休克综合征 • 新生儿、老年人、围产期孕产妇及有基础疾病的人群对B组链球菌易感，而艾滋病患者可在任何年龄段发生感染 • 青霉素为首选治疗药物，但敏感性较A组链球菌差，所以剂量要适当加大，疗程亦需延长 • B组链球菌对红霉素、万古霉素、克林霉素以及头孢菌素均较敏感，青霉素过敏或无效者可选用

  27. 草绿色链球菌 • 草绿色链球菌包括了生化反应及抗原性各异的一组细菌，是感染性心内膜炎的重要病原菌 • 口腔疾病手术带来短暂的菌血症是细菌性心内膜炎最常见的诱因，尤其是有基础瓣膜病的患者，如风湿热和先天性心脏病，细菌在上述病变部位停留繁殖，致心内膜炎发生 • 此类患者术前应预防性应用青霉素，对青霉素过敏者可选用红霉素 • 青霉素是首选用药。治疗心内膜炎多需要联合用药。氨基糖甙类、头孢菌素、红霉素、林可霉素、氯霉素均可酌情或依据药敏选用

  28. 主要内容 • 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌的细胞结构 • 链球菌感染概况 • A组链球菌（GAS）感染 • GAS的上呼吸道感染 • 急性咽峡炎和急性扁桃体炎 • 猩红热（scarlet fever） • GAS的皮肤感染 • A组链球菌与肾炎 • 链球菌中毒休克综合征（STSS） • A组β溶血性链球菌与风湿热

  29. 概述 • GAS上呼吸道感染是常见病，常有散发流行，尤其是在学龄儿童、老人院及某些特定人群如军营 • 众所周知，由GAS感染引起的急性风湿热发病率已显著降低，但GAS带菌率及咽炎的发病率并没有降低 • 15%～70%的6～10岁健康学龄儿童ASO滴度大于200单位/ml • 在温带国家，儿童咽喉部无症状带菌50～60％为GAS

  30. 流行病学/传染源 • 传染源为病人和健康带菌者 • A组链球菌的上呼吸道感染全年皆可发病，但冬春季节多发，尤其是冬末春初、温带气候区域，部分原因是该季节带菌者增多 • 多为散发，但可在气候突变时暴发流行。猩红热自发病前24h至疾病高峰期传染性最强

  31. 流行病学/传播途径 • 传播途径： 患者和带菌者咽部、鼻腔中细菌通过咳嗽、打喷嚏时的飞沫传播或密切接触传播 • 感染伤口的皮屑或干燥分泌物微粒可通过空气播散，或通过手、物品接触传播

  32. 流行病学/宿主易感性 • A组链球菌上呼吸道感染任何年龄段都可发病。发病高峰在5～15岁，而3岁以前及成年人不常发病 • A组链球菌呼吸道感染发生率因地区、季节、年龄、社会经济条件、环境因素及医疗条件不同而存在差异。多数国家的资料显示， A组链球菌咽炎及无症状带菌率基本稳定 • 早年发现风湿热在贫穷、生活水平低下，缺乏医疗保障的人群中发病率高，认为这类人群易感风湿热；20世纪80年代后西方国家出现的若干次地区性风湿热流行，受累的却多是中产阶级家庭，考虑与菌株变异、毒力增强有关

  33. 流行病学/宿主易感性 • 链球菌感染后可产生一定的抗菌免疫力，即针对M蛋白诱导产生抗体，对机体具有保护性，并可长期存在。但目前检测出M蛋白血清型有130余种，仅少数型别的M蛋白存在交叉抗原，且M蛋白抗原容易变异，因此人体可因感染不同型别的A组链球菌而反复发病 • 人对猩红热有普遍易感性，但以3～7岁多见。感染后获得抗菌和抗毒两种免疫力，可持续终身。但就像M蛋白存在若干血清型一样，红疹毒素也有型特异性，A、B、C型间无交叉免疫，故可再患猩红热

  34. 发病机制 • A组链球菌侵入机体后致病可分三大类： • 一般感染性疾病，如咽峡炎； • 严重侵袭性感染，包括败血症、坏死性筋膜炎、肌炎、中毒休克综合征等； • 自身免疫性疾病，包括风湿热和急性肾小球肾炎 • 风湿热或急性肾小球肾炎在A组链球菌感染后1～4周出现，其发生与异常的免疫反应有关

  35. 1. A组链球菌上呼吸道感染

  36. 2. 猩红热 • 猩红热是由产红疹毒素的GAS感染所致急性传染病 • 以发热、咽炎、草莓舌、全身弥漫性鲜红色皮疹、疹退后脱皮为特征 • 近年猩红热发病率亦降低，该病主要经由呼吸道传播发病，同时也可通过密切接触或外伤创面感染等途径发病 Red cheeks and pale area around the mouth in scarlet fever 草莓舌

  37. 实验室检查 • 血象: 白细胞增高，通常（10～20）×109/L或更高，中性粒白细胞占75％以上，胞质内可见中毒颗粒。嗜酸性粒细胞可达5～10％ • 直接病原体检查: • 快速链球菌抗原检测。特异性较好，速度快，可在几分钟内得出结果，但敏感性稍差，价格较贵 • 细菌培养。临床常用咽拭子、感染部位脓性分泌物、重症患者血标本等作培养。除进行溶血反应、革兰氏染色外，应以血清学分类法确定其组别与型别，有条件还可进行基因分型鉴定

  38. 实验室检查 • 血清学检查 • GAS感染后ASO可持续升高1～3周，通常以ASO>500单位/ml为异常。近年ASO检测的阳性率下降，仅40%～60% • 抗脱氧核糖核酸酶B（抗DNase-B）在感染后4～6周达高峰，可持续增高达数月之久。一般认为儿童高于240单位/ml，成人高于120单位/ml为异常 • 这些链球菌胞外抗原诱导抗体产生需要一个过程，且持续时间较长，所以对急性期感染的诊断需结合临床

  39. 实验室检查 • 因为受到培养条件、标本取材及应用抗生素的影响 • 细菌培养的阳性率通常不高 • 免疫血清学检查对诊断GAS感染有重要价值 • 上呼吸道检出GAS可以是现症感染，也可能是带菌状态 • 只有真正发生感染入侵后，相应抗体滴度才会升高

  40. 治疗 • 目的在于根除感染病灶，防止化脓性和非化脓性并发症 • 发病9天内有效的抗感染治疗可预防风湿热的发生 • 目前GAS对青霉素G仍高度敏感，为首选用药 • 青霉素过敏者可选用大环内酯类抗生素 • 口服第一代头孢菌素类药物对A组链球菌也疗效很好。A组链球菌对四环素及磺胺类药物耐药，不推荐使用

  41. 世界卫生组织专家组推荐的抗感染方案 （引自WHO Technical Report Series No.923. Rheumatic fever and rheumatic heart disease）

  42. 治疗 • 出现并发症者，给予相应对症支持治疗。如出现休克则补充血容量、使用血管活性药物、纠正酸中毒，还可输血、丙种球蛋白等 • 早期、及时诊断，积极彻底治疗，预后良好，可减少风湿热、肾炎及其他严重并发症 • 对猩红热患者，应住院或家庭隔离至少1周，主要是呼吸道隔离，咽拭子培养3次阴性方可解除隔离。对密切接触者，特别是托幼机构及小学校的儿童及工作人员应作咽拭子培养，并密切观察1周。细菌培养阳性者应隔离和治疗到连续2次细菌培养阴性

  43. 主要内容 • 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌的细胞结构 • 链球菌感染概况 • A组链球菌（GAS）感染 • GAS的上呼吸道感染 • 急性咽峡炎和急性扁桃体炎 • 猩红热（scarlet fever） • GAS的皮肤感染 • A组链球菌与肾炎 • 链球菌中毒休克综合征（STSS） • A组β溶血性链球菌与风湿热

  44. GAS的皮肤感染 • 皮肤感染在学龄前儿童比较常见，多于温带气候的夏末秋初、天气炎热潮湿时流行，而热带地区全年流行 • 皮肤感染常发生于小的刺激损伤后，如昆虫叮咬；偶见报道因肠道带菌发病及经食物传播而暴发流行

  45. 丹毒 • 一种累及真皮浅层淋巴管的感染，主要致病菌为A组β溶血性链球菌 • 这种病症主要由边缘清晰的红疹和炎症来诊断 • 因为丹毒的边缘膨胀凸起，边缘清晰，而与蜂窝性组织炎区分 • 皮肤粘膜有小损伤、或发生退化时（老年人）、或有病变时（如足癣、口腔溃疡、鼻窦炎等），利于丹毒发生

  46. 脓皮病 • 脓皮病表现为浅表皮肤感染的脓疱疮，多见于卫生条件差的小儿或士兵，夏季多见 • 大多由A组链球菌引起，少数可由C、G组链球菌引起。 • 脓疱疮在暴露部位，尤其是下肢多见，开始为小疱疹，以后迅速破裂、结痂。皮损较局限，愈合缓慢，可遗留色素沉着。局部淋巴结可肿大，但全身症状少见

  47. 主要内容 • 链球菌的一般生物学特征 • 链球菌的细胞结构 • 链球菌感染概况 • A组链球菌（GAS）感染 • GAS的上呼吸道感染 • 急性咽峡炎和急性扁桃体炎 • 猩红热（scarlet fever） • GAS的皮肤感染 • A组链球菌与肾炎 • 链球菌中毒休克综合征（STSS） • A组β溶血性链球菌与风湿热

  48. A组链球菌与肾炎 • A组链球菌感染后急性肾小球肾炎（APSGN）的发病率总体呈下降趋势。其发病季节与链球菌感染流行季节一致 • 本病系感染后的免疫反应引起，与感染轻重无关。肾炎的发生与A组链球菌的血清型有关，其中M1、2、3、4、12、18、25、41、49、55、57型是明确的致肾炎株 • 小儿与青少年中发病较多 • 主要临床表现为急性起病，以血尿、蛋白尿、高血压、水肿、少尿及氮质血症

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