Διαβητική νεφροπάθεια

1. Διαβητική νεφροπάθεια Κ. Μαυροματίδης

2. Επιδημιολογία

3. Επιδημιολογία διαβήτη– ΗΠΑ Στις ΗΠΑ (στοιχεία 2002) πάνω από 16.000.000 έχουν διαβήτη (5% του πληθυσμού) και το 1/3 από αυτούς δεν γνωρίζουν ότι έχουν το πρόβλημα Σήμερα περίπου 20 εκατομμύρια Αμερικάνων έχουν διαβήτη Ellsworth A, 2005 Τύπος 1 : 5-10% των διαβητικών Τύπος 2 : 90-95% των διαβητικών Bakris et al, Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-661

4. ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΣΤΙΣ ΗΠΑ USRDS ΛΕΥΚΟΙ ΜΑΥΡΟΙ ΑΛΛΟΙ 1978 4,325,230 824,354 117,175 1990 6,475,204 1,319,594 385,756 2000 8,786,661 2,005,805 773,134 2030 18,441,647 5,539,283 2,941,056 1990-2000 2000-2030

5. Διαβητική νεφροπάθεια (επιδημιολογία-Ι) • Το 25-45% των διαβητικών θα εμφανίσουν στη ζωή τους έστω και μία νεφρολογική διαταραχή (ελάχιστη διαταραχήθεωρείται η ανίχνευση λευκώματος με το stick εξέτασης των ούρων) • Orchard et al, Diabetes 1990; 39: 1116 • Ismail et al, Kidney Int 1999; 5:1 • 2. Ένα ποσοστό επιπλέον του παραπάνω (20-30%) έχει μικρολευκωματινουρία • Parving et al, BMJ 1992; 20: 549

6. Διαβητική νεφροπάθεια (επιδημιολογία-ΙΙ) Άπαξ και εμφανισθεί μακρολευκωματινουρία αναμένεται πτώση του GFR περίπου κατά 10% ετησίως (τελικό στάδιο ΧΝΑ μέσα σε 7 χρόνια) Parving, Kidney Int 2001;60: 2041-2055 Ritz E et al, Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 11-18 Evans TC & Capell P, 2000 Σε διαβητικούς τύπου 1, από αυτούς που θα εμφανίσουν νεφροπάθεια (40%), τελικό στάδιο εμφανίζει το 50% μέσα σε 10 χρόνια και το 75% μέσα σε 20 χρόνια χωρίς καμία ιατρική παρέμβαση Το 20-30% των διαβητικών θα εμφανίσουν τελικό στάδιο ΧΝΑ

7. Διαβητική νεφροπάθεια– Επιδημιολογία ΗΠΑ Η συχνότητα της διαβητικής νεφροπάθειας αυξάνει με την πρόοδο του χρόνου ως αιτία ΧΝΑ τελικού σταδίου λόγω : 1. Αύξησης του ποσοστού των διαβητικών τύπου 2 (αύξηση συχνότητας μεταβολικού συνδρόμου) 2. Αύξησης της διάρκειας ζωής των διαβητικών Molitch ME et al, Diabetes Care 2003; 26: S94-S98 Parving HH, Kidney Int 2001; 60: 2041-2055

8. Διαβητική νεφροπάθεια (τελικό στάδιο ΧΝΑ) Στην Αφρική, την Ευρώπη, την Ινδία, την Ιαπωνία, τη Νότια Αμερική και στις ΗΠΑ ο διαβήτης είναι η διαταραχή που ευθύνεται συχνότερα από κάθε άλλη αιτία νεφροπάθειας για τελικό στάδιο ΧΝΑ Σήμερα το50% των αιμοκαθαιρόμενων στον κόσμο αποδίδεται στον διαβήτη US Renal Data System 2004 Cooper ME et al, Kidney Int 2005: 68; 1439-1445

11. ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ • Το 40% των νέων περιπτώσεων ΧΝΑ τελικού σταδίου στις ΗΠΑ οφείλονται σε ΣΔ • Το 2001 41,312 άνθρωποι άρχισαν θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας λόγω τελικού σταδίου ΧΝΑ που οφείλονταν σε ΣΔ Διαβήτης Υπέρταση US Renal Data System, 2002

12. Στάδια - παθοφυσιολογία

13. Διαβητική νεφροπάθεια (στάδια) Πρώτο (πολύ πρώιμος διαβήτης) : Αυξημένος GFR Δεύτερο (εμφανής διαβήτης) : Ο GFR παραμένει αυξημένος ή έχει επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα, όμως η νεφρική βλάβη έχει προχωρήσει ώστε να υπάρχει σημαντική μικρολευκωματινουρία (>30 mg λευκωματίνης/24h) Τρίτο (εμφανής διαβήτης ή θετικός σε stick) : Η σπειραματική βλάβη προχωρά σε επίπεδα κλινικής λευκωματουρίας (>300 mg λευκωματίνης/24h). Αρχίζει να εμφανίζεται υπέρταση Τέταρτο (προχωρημένο στάδιο διαβητικής νεφροπάθειας) : Ο GFR μειώνεται περίπου κατά 10% ετησίως. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς έχουν υπέρταση Πέμπτο (τελικό στάδιο ΧΝΑ) : Ο GFR φθάνει γύρω στα 10 ml/min και αρχίζει η υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση

14. Πρώιμη νεφροπάθεια Μικρολευκωματινουρία Αύξηση ΑΠ Υ Π Ε Ρ Τ Α Σ Η ΕΤΗ 0 2 5 13-25 15-27 11-13 Έναρξη λευκωματουρίας Αύξηση Cr Τελικό στάδιο ΧΝΑ Έναρξη ΣΔ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ GFR Αναστρέψιμη λευκωματινουρία  Μεγέθους νεφρών • ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ • Πάχυνσης βασικής μεμβράνης Διαστολή μεσαγγείου

15. Αιτίες νεφρικής βλάβης σε διαβήτη Α.Αρτηριακή υπέρταση(υπερδιήθηση) Β.Λευκωματουρία Γ. Υπεργλυκαιμία(GHυπερδιήθησηενδοσπειραματικήυπέρταση) Μεσαγγειακά κύτταρα (απάντηση στην ενδοσπειραματική υπέρταση) 1. Αύξηση TGF-β α. Κυτταρική υπερτροφία β. Αύξηση σύνθεσης κολλαγόνου 2. TNF-α (αυξητικός παράγοντας) α. Αύξηση διαπερατότητας σπειράματος β. Υπερπλασία επιθηλιακών κυττάρων σπειράματος γ. Αύξηση παραγωγής κολλαγόνου βασικής μεμβράνης 3. Ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης 4. Αύξηση παραγωγής θεμέλιας ουσίας(λόγω υπεργλυκαιμίας) Δ. Υπερχοληστερολαιμία Ε. Αυξημένη πρωτεϊνική πρόσληψη ΣΤ. Γενετικοί παράγοντες Materson et al, Hosp Pract 1993; 341: 1306-1309 Price et al, J Am Soc Nephol 1999; 10: 2382-2391

16. ΔΟΜΗ ΝΕΦΡΟΥ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΩΝ ΤΟΥ ΜΟΝΑΔΩΝ

17. Φυσιολογικό ΔΙΑΒΗΤΗΣ (μέτρια υπερπλασία μεσααγείου Δημιουργία όζων Διάμεση ατροφία διαβητικού νεφρού

19. Κλινικές εκδηλώσεις - εργαστηριακά

20. Κλινικο-εργαστηριακά ευρήματα (πρώιμες 10-15 χρόνων) • Μικρολευκωματινουρία • -30-300mg/24h ή 20-200 μg/min • -Λευκωματίνη ούρων/Cr=0,03-0,3 mg/gr (τυχαίο δείγμα) • Am J Kidney Dis 2002; 39: S1-S266 • Τα ούρα δεν πρέπει να εξετάζονται για μικρολευκωματινουρία επί: • Ουρολοίμωξης • Καρδιακής ανεπάρκειας • Εμπύρετου • Έντονης υπεργλυκαιμίας • Κετοξέωσης • Εγκυμοσύνης • Αμέσως μετά από άσκηση ή βαρύ γεύμα • 2. Αύξηση της ΑΠ

21. Εργαστηριακά ευρήματα (όψιμα) 1. Η έκδηλη λευκωματουρία θέτει τη σφραγίδα της διαβητικής νεφροπάθειας και συνοδεύεται πάντοτε από οίδημα και υπέρταση 2. Η έκδηλη λευκωματουρία και η αύξηση της κρεατινίνης του ορού αποδίδονται στη μείωση της νεφρικής λειτουργίας (στάδια IV και V)

22. Κλινικές εκδηλώσεις (υπέρταση) Συχνότητα 20-60% των διαβητικών (80-85% πριν την έναρξη κάθαρσης) Στον διαβήτη τύπου 1 1. Στο 12-25% αυτών που έχουν μικρολευκωματινουρία 2. Στο 75-85% αυτών με έκδηλη διαβητική νεφροπάθεια Στον διαβήτη τύπου 2 1. Στο 0-40% των νεοδιαγνωσθέντων διαβητικών 2. Η συχνότητα αυξάνει με την πρόοδο του χρόνου Remuzzi G et al, NEJM 2002; 346: 1145-1151

23. Παρακολούθηση διαβητικών ασθενών

24. Χρειάζεται στενή και έγκαιρη παρακολούθηση του διαβητικού ……«the Diabetologists’ dream is to reduce the Nephrologists’ work load until the latter are unemployed, at least as far as diabetic are concerned». Although it would certainly be desirable for this wish to become true, we expect that nephrologists will continue to stay in business for a long time Passa P, Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 1316-1318

25. Παρακολούθηση διαβητικών ασθενών-Ι Σε ολόκληρο τον κόσμο καθυστερεί η νεφρολογική εκτίμηση των διαβητικών ασθενών Σε μία μελέτη με 3400 διαβητικούς, μόνο το 27% έκαναν κάποια εξέταση που σχετίζονταν με τη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού, γενική ούρων, κ.ά) σε διάστημα ενός χρόνου Sugarman et al, Diabetes 1999

26. Παρακολούθηση διαβητικών ασθενών-ΙΙ • Επιβάλλεται τουλάχιστον κάθε χρόνο ο έλεγχος για μικρολευκωματινουρία : • Αυτών που έχουν διαβήτη τύπου 1 για >5 χρόνια • Όλων των διαβητικών τύπου 2

27. Εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας

28. Πως επιβραδύνεται ο ρυθμός μείωσης της νεφρικής λειτουργίας; • Καλή ρύθμιση σακχάρου • Μείωση επιπέδων AGEs • Καλή ρύθμιση της ΑΠ • Περιορισμό λευκώματος διαιτολογίου • Μείωση λευκωματουρίας • Πρόληψη αγγειακών βλαβών (λιπίδια) • Ενθάρρυνση διακοπής καπνίσματος • Αποφυγή και έγκαιρη αντιμετώπιση ουρολοιμώξεων • Αποφυγή χρήσης ακτινοσκιαγραφικών ουσιών, NSADs, νεφροτοξικών αντιβιοτικών Άπαξ και εμφανισθεί έκδηλη νεφροπάθεια, η πρόοδος της νεφρικής βλάβης δεν μπορεί να αποφευχθεί

29. Πρόληψη διαβητικής νεφροπάθειας (ρύθμιση σακχάρου) • Ρύθμιση σακχάρου • Προγευματική γλυκόζη ορού 90-130 mg/dl • HbA1c<7,0% • Μέγιστη μεταγευματική γλυκόζη ορού <180 mg/dl

30. Πρόληψη διαβητικής νεφροπάθειας (ρύθμιση σακχάρου-Ι) Η έναρξη της διαβητικής νεφροπάθειας μπορεί να αποφευχθεί με την καλή ρύθμιση του σακχάρου (HbA1c<7,1%) The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, NEJM 1993; 329: 977-986 The Diabetes Control and Complications (DCCT) Research Group, Kidney Int 1995; 47: 1703-1720 Η διαβητική νεφροπάθεια είναι πολύ σπάνια μεταξύ αυτών που έχουν σταθερά HbA1c<7,58% Deferrari G et al, Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (Suppl 8): 11-15 Di Landro D et al, Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (Suppl 8): 35-43

31. Διαβητική νεφροπάθεια (σημασία των advanced glycosylation end products-AGEs) Τα γλυκοζυλιωμένα προϊόντα σχηματίζονται όταν η γλυκόζη συνδέεται μη αναστρέψιμα με λευκώματα (AGEs) Τα AGEs αποβάλλονται δια των νεφρών, οπότε όταν υπάρχει ΧΝΑ τα επίπεδά τους αυξάνονται πολύ στους ιστούς και το αίμα και δεν μειώνονται με την αιμοκάθαρση Makita et al, NEJM 1991; 325: 836 Τα AGEs ευθύνονται για την επιτάχυνση του ρυθμού εμφάνισης της αμφιβληστροειδοπάθειας, της νευροπάθειας και της μακροαγγειοπάθειας

32. Σημασία ΑΥ στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας-Ι Η επιθετική ρύθμιση της υπέρτασης σε διαβητικούς χωρίς μικρολευκωματινουρία, βοηθάει στην αποφυγή της νεφροπάθειας (ο ρυθμός μείωσης της νεφρικής λειτουργίας μειώνεται κατά 50%) Parving & Rossing, Curr Opin Nephrol Hypertens 1994; 3: 292-3000 Parving et al, Lancet 1983; 1: 1175-1179

33. Καθυστέρηση νεφρικής βλάβης (δίαιτα) Ο πρωτεϊνικός περιορισμός μειώνει τον ρυθμό επιβάρυνσης της νεφρικής λειτουργίας κατά 60-75% (από 12 ml/min/χρόνο σε 3 ml/min/χρόνο) Zeller et al, NEJM 1991; 324: 78 Walker et al, Lancet 1989; 2: 1411 Σήμερα συστήνεται μείωση του προσλαμβανόμενου λευκώματος στα 0,7-0,8 gr/Kg.Β.Σ./ημέρα

34. Εξέλιξη νεφρικής βλάβης (λευκωματουρία) Οι ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια και νεφρωσικό σύνδρομο που μείωσαν την λευκωματουρία τους δεν επιβάρυναν τη νεφρική τους λειτουργία στο τέλος της μελέτης, ενώ αυτοί που δεν απάντησαν είχαν μείωση του GFR από 66 ml/min σε 38 ml/min Hebert et al, Kidney Int 1994; 46: 1688

35. Πρόληψη διαβητικής νεφροπάθειας (α-ΜΕΑ) Οι α-ΜΕΑ διατηρούν τη νεφρική λειτουργία ανεξάρτητα από τη ρύθμιση της υπέρτασης US Renal Data System April 2000 ACE inhibitors DNTG, Ann Intern Med 2001; 134: 370-379 Οι αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II ασκούν νεφροπροστασία (όπως και οι α-ΜΕΑ), ανεξάρτητα από τη ρύθμιση της υπέρτασης Pitt et al, Lancet 1997; 49: 747-752 Muirheard et al, Curr Ther Res 1999; 60: 650-660 Nakao et al,Lancet 2003; 361: 117-124 Barnett et al, NEJM 2004; 351: 1952-1961 Ο συνδυασμός α-ΜΕΑ και αναστολέα των ΑΤ-1 υποδοχέων βοηθά αθροιστικά προς την ίδια κατεύθυνση

36. % ασθενών που πέθαναν ή έφθασαν σε ΤΣ ΧΝΑ Χρόνια παρακολούθησης RENNAL : Επίδραση Captopril σε διαβητικούς τύπου 2 με λευκωματουρία (>500 mg/24ωρο)

37. Καθυστέρηση νεφρικής βλάβης (σημασία α-ΜΕΑ) Όλοι διαβητικοί άσχετα αν έχουν ή όχι νεφροπάθεια πρέπει να λαμβάνουν έναν α- MEA για να επιβραδυνθεί η πρόοδος της νεφρικής βλάβης Golan et al, An Intern Med 1999; 131: 660-667 Wang, Lancet 1997; 349; 1782-1783 American Diabetes Association, Diabetes Care, 1999; 22: S66-S69, Marks J & Raskin P, Med Clin North Am 1998; 82: 877-907

38. Καθυστέρηση νεφρικής βλάβης (α-ΜΕΑ-προβλήματα) Παρά την γνώση ότι οι α-ΜΕΑ προστατεύουν από την διαβητική νεφροπάθεια, μόνο το 1/3 των ασθενών με διαβητική νεφροπάθεια αντιμετωπίζονταν με α-ΜΕΑ Marshall CL et al, Am J Med Quality 1996; 11: 87-93 ΠΡΟΣΟΧΗ!!!! Η χορήγηση α-ΜΕΑ το πρώτο τρίμηνο συνοδεύεται από αύξηση της κρεατινίνης του ορού κατά 30% (συνήθως κατά 10-15%) Προσοχή στα επίπεδα καλίου του ορού σε ασθενείς με ΧΝΑ

39. Πρόληψη διαβητικής νεφροπάθειας (αναστολέας του υποδοχέα της ενδοθηλίνης Α) Η ενδοθηλίνη διεγείρει τη νεφρική αγγειοσύσπαση, μειώνει τον GFR, διεγείρει το σύστημα ΡΑΑ, την απελευθέρωση του ANP και αναστέλλει την επαναρρόφηση του ύδατος που γίνεται από την ADH Ο SPP301που δίδεται από το στόμα μία φορά την ημέρα είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα της ενδοθηλίνης Α Είναι προϊόν της Roche και βρέθηκε το 2000 Ο SPP301 μειώνει σημαντικά την λευκωματουρία (κατά 30%) και δρα αθροιστικά με τους α-ΜΕΑ και τους αναστολείς των ΑΤ-1 υποδοχέων της AG-II

40. Πρόληψη διαβητικής νεφροπάθειας (αναστολείς διαύλων ασβεστίου) Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου αν και μειώνουν την λευκωματουρία, δεν επιβραδύνουν την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας όσο οι α-ΜΕΑ Agodoa et al, JAMA 2001; 285: 2719-2728

41. Πρόληψη διαβητικής νεφροπάθειας (κάπνισμα) Το κάπνισμα αυξάνει τον κίνδυνο για νεφροπάθεια μεταξύ των διαβητικών κατά 1,6 φορές Mehler P et al, J Gen Intern Med 1998; 13: 842-845 Το κάπνισμα επιδεινώνει την υπέρταση και την λευκωματουρία διάμεσου αύξησης των επιπέδων των κατεχολαμινών, σε διαβητικούς με διαταραχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος

42. Θεραπεία(ρύθμιση υπέρτασης)

43. Θεραπεία υπέρτασης (στόχος) Υπέρταση : Συστήνεται ρύθμιση σε επίπεδα <130/80 mmHg Υπέρταση + ΧΝΑ : Στόχος πίεσης <125/75 mmHg Υπέρταση + ΧΝΑ+ Νεφρωσικό σύνδρομο: Στόχος πίεσης <110/75 mmHg US Renal Data System April 2000, Diabetes Association, Diabetes Care, 1999; 22: S66-S69

44. Θεραπεία υπέρτασης (βήματα)

45. Θεραπεία υπέρτασης (β-αναστολείς) Αν και περιορίζουν τις μικρο- και μακροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη και ρυθμίζουν καλά την αρτηριακή τους πίεση, ΔΕΝ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ την έκβαση των ασθενών από τα συμβάματα εξ αιτίας των μακροαγγειακών προβλημάτων US Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998; 317: 703-713 • Ανεπιθύμητες ενέργειες : • Αντίσταση στην ινσουλίνη • Υπερτριγλυκεριδαιμία • Μείωση HDL-χοληστερόλης • Συγκάλυψη σημειολογίας υπογλυκαιμίας • Gress et al, NEJM 2000; 342: 905-912

46. Θεραπεία υπέρτασης (διυδροπυριδίνες – μη διυδροπυριδίνες) Τα αποτελέσματα των διυδροπυριδινών όσον φορά στην νεφροπροστασία (και καρδιαγγειακή προστασία) είναι αντιφατικά • HOT (Hypertension Optimal Treatment) • Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) • FACET (Fosinopril Amlodipine Cardiac Events Trial) • ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) • FACET-Tatti et al, Diabetes Care 1998; 21: 597-610 • HOT-Hansson et al, Lancet 1998; 351: 1755-1762 • Syst-Eur-Tuomilehto et al, NEJM 1999; 340: 677-684 • ABCD-Estacio et al, NEJM 1998; 38: 645-652 Οι μη διυδροπυριδίνες (βεραπαμίλη, τιλτιαζέμη) μειώνουν την λευκωματουρία και ασκούν νεφροπροστασία Bakris GL et al, Kidney Int 1998; 54: 1283-1289 Bakris GL et al, Kidney Int 1996; 50: 1641-1650 ALLHAT, JAMA 2002; 288: 298

47. Θεραπεία υπέρτασης διαβητικού (α-αναστολείς) Αν και δεν έχουν μεταβολικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις και ρυθμίζουν σχετικά εύκολα την ΑΠ, δεν ασκούν καμία επίδραση στις αγγειακές επιπλοκές του διαβήτη Rachmani et al, Nephron 1998; 80: 175-182 Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με διαβήτη και καρδιαγγειακά νοσήματα, επειδή αυξάνουν τον κίνδυνο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ούτε σαν μονοθεραπεία σε ασθενείς που έχουν τάση να κρατούν νάτριο ALLHAT Trial-JAMA 2000; 283: 1967-1975

48. Θεραπεία υπέρταση διαβητικού (διουρητικά) Είναι απαραίτητα πολλές φορές για τη ρύθμιση της ΑΠ (50 mg θειαζίδης ημερησίως) Επειδή οι μεταβολικές επιπλοκές των διουρητικών είναι σημαντικές, τα διουρητικά πρέπει να αποφεύγονται σε διαβητικούς ασθενείς

49. Θεραπεία υπέρτασης διαβητικού (διασταλτικά) • Κλονιδίνη • Διυδραλαζίνη • Μινοξιδίλη Αποτελούν το τελευταίο όπλο για ρύθμιση της ΑΠ διαβητικών με νεφρική νόσο

50. Θεραπεία υποκατάστασης νεφρικής λειτουργίας