Έκβαση της κύησης μετά από έκθεση στη μεθοτρεξάτη

1. Έκβαση της κύησης μετά από έκθεση στη μεθοτρεξάτη ΘΕΟΔΩΡΑ Ε. ΜΑΡΚΑΤΣΕΛΗ Ειδικευόμενη Ρευματολογίας Ρευματολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

2. Μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) • Μεθυλιωμένο παράγωγο της αμινοπτερίνης • Ανταγωνιστής φυλλικού οξέος • Για την αντιμετώπιση ορισμένων μορφών καρκίνου, ρευματικών νοσημάτων & ψωρίασης • Συνήθης εβδομαδιαία δόση: ποικίλει βάσει ένδειξης χορήγησης • 7.5-25 mg σε ρευματολογικά νοσήματα • 12 g/m2επιφάνειας σώματος σε νεοπλασία

3. Νεοπλασίες: χοριοκαρκίνωμα, καταστροφικό χοριοαδένωμα, υδατιδική μύλη, λευχαιμία μηνίγγων, ΟΛΛ Ca μαστού, επιδερμοειδής καρκίνος κεφαλής και τραχήλου, προχωρημένη σπογγοειδής μυκητίαση, Ca πνεύμονα (μικροκυτταρικό, εκ πλακωδών κυττάρων), επιθηλιακό Ca δέρματος, όγκος εγκεφάλου, ραβδομυοσάρκωμα, μη Hodgkin λέμφωμα, λέμφωμα Burkitt, μη μεταναστευτικό οστεοσάρκωμα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα με πολυαρθρική προσβολή Σοβαρή ψωρίαση Μεθοτρεξάτη: Ενδείξεις χορήγησης

4. Στη νεοπλασία: Η αντινεοπλαστική δράση της ΜTX είναι αποτέλεσμα της αναστολής της ρεδουκτάσης του διυδροφυλλικού οξέος (DHFR), η οποία οδηγεί σε αναστολή της σύνθεσης του DNA και κατ’ επέκταση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA): Ο μηχανισμός δράσης των χαμηλών δόσεων ΜΤΧ στη ΡΑ παραμένει άγνωστος. Μεθοτρεξάτη & μηχανισμός δράσης

5. Η ΜΤΧ εμποδίζει τη σύνθεση του τετραϋδροφυλλικού οξέος στο κύτταρο: Διυδροφυλλικό οξύ τετραϋδροφυλλικό οξύ Η παρεμπόδιση της παραγωγής του τετραϋδροφυλλικού οξέος έχει ως αντίκτυπο την αδυναμία σύνθεσης του DNA: Τετραϋδροφυλλικό οξύ σύνθεση ειδικών συνενζύμων απαραίτητων για την αντίδραση μεταφοράς 1 μορίου άνθρακα σε 2 στάδια της βιοσύνθεσης των πουρινών και σε 1 στάδιο της βιοσύνθεσης των πυριμιδινών Αναστολή της σύνθεσης πουρινών & πυριμιδινών και της ενσωματωσής των στο DNA κατά τη φάση "S" του κυτταρικού κύκλου → Διακοπή φυσιολογικής ανάπτυξης και κυτταρικής διαίρεσης [δράση σε νεοπλάσματα και σε ψωρίαση (κύτταρα με ταχεία κυτ. διαίρεση)]. Μηχανισμός δράσης: ΜΤΧ ως αντινεοπλασματικός αντιμεταβολίτης ρεδουκτάση διυδροφυλλικού οξέος

6. Μηχανισμός δράσης: ΜΤΧ ως αντινεοπλασματικός αντιμεταβολίτης

7. Δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως. Πιθανόν: Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων (μέσω της δράσης στον μεταβολισμό των πουρινών και των πυριμιδινών) & επάγει την απόπτωσή τους. Ευοδώνει την ενδογενή απελευθέρωση του ενδογενούς αντιφλεγμονώδους μεσολαβητή αδενοσίνη(μέσω αναστολής του ενζύμου AICARtransformylase). Μειώνει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών (INF-γ, TNF, IL-1, IL-6, IL-8 IL-12), Αναστέλλει την COX-2. Αναστέλλει τη λειτουργία των ουδετεροφίλων. Αλλάζει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης των κυττάρων. Παρεμβάλλεται στο μεταβολισμό της γλουταθειόνης, οδηγώντας σε αλλαγές στη στρατολόγηση μονοκυττάρων και άλλων κυττάρων στη φλεγμαίνουσα άρθρωση. ΜΤΧ & μηχανισμός δράσης στη ΡΑ Wessels JA et al. Rheum(Oxford) 2008;47:249-55. Kremer JM, Arthritis Rheum 2008;58:3279-82.

8. H ΜΤΧ απαντά στο RBC σε πολυγλουταμινωμένη μορφή. H συγκέντρωση της πολυγλουταμινωμένης μορφής σχετίζεται με την κλινική απόκριση στη θεραπεία. Η απάντηση στη ΜΤΧ εμφανίζεται σε 6-12 εβδομάδες από την αρχική χορήγηση ενώ η μέγιστη απάντηση παρατηρείται μετά από 6 μήνες. Για την πλήρη εξάλειψη της πολυγλουταμινωμένης μορφής της ΜΤΧ από το κύτταρο απαιτούνται 10 εβδομάδες (εύρος 2-21 εβδομάδες). Η μακρά περίοδος απομάκρυνσης της ΜΤΧ έχει συνέπειες: στην έκβαση των χειρουργικών επεμβάσεων στη σύλληψη στις λοιμώξεις. Μεθοτρεξάτη & Φαρμακοκινητική ΙΙ Dalryple JM et al Arthritis Rheum 2008;11:3299-308.

9. 1982: Χρήση της MTX σε μία μόνο δόση για την αντιμετώπιση της έκτοπης κύησης (εξωμήτριου κύησης με συνήθη θέση εμφύτευσης του γονιμοποιημένου ωαρίου τη σάλπιγγα). 1996: Χρήση της MTX “offlabel” για πρόκληση τεχνητής αποβολής (έκτρωσης) στην περίπτωση της ενδομήτριας (φυσιολογικής) κύησης. Η χορήγηση της ΜΤΧ αποτελεί μία μη χειρουργική μέθοδο τερματισμού ανεπιθύμητης κύησης στο 1ο τρίμηνο αυτής (τις πρώτες 6 εβδομάδες από την τελευταία έμμηνο ρύση). Διαδικασία 2 σταδίων: 1ο στάδιο: λήψη ενέσιμης ΜΤΧ βάσει επιφάνειας σώματος (συνήθως 80mg IM). 2ο στάδιο: Α) χορήγηση 800mg μισοπροστόλης 5-7 ημέρες αργότερα με κολπική έγχυση → πρόκληση συσπάσεων → αποβολή κυήματος (Επίί αποτυχίας χειρουργική έκτρωση). Β) αναμονή λίγων ημερών ή εβδομάδων (όχι > 6 εβδομάδες) → τερματισμός κύησης ως επί αυτόματης αποβολής σε απρόβλεπτο χρόνο (οποιαδήποτε ώρα, οποιοδήποτε μέρος) (Επί αποτυχίας (δηλ. εφόσον δεν υπάρξει αποβολή σε 6 εβδομάδες) χειρουργική έκτρωση). Μηχανισμός: η ΜΤΧ εμπλεκόμενη στο μεταβολισμό του φυλλικού οξέος σταματά τη διαίρεση & τον πολ/σμό των εμβρυονικών κυττάρων. Επιπρόσθετα η ΜΤΧ είτε διαταράσσει την κύηση κατά το στάδιο της εμφύτευσης του γονιμοποιημένου ωαρίου στο ενδομήτριο είτε επεμβαίνοντας στην ανάπτυξη του πλακούντα προκαλεί την αποκόλλησή του από το ενδομήτριο. Μεθοτρεξάτη & κύηση: Ιστορική αναδρομή Potts M. Lancet 1995;9;346(8976):655-6.

10. Σε θήλεα πειραματόζωα: σαφώς τερατογόνο Δυσμορφίες άκρων Κρανιοπροσωπικές διαταραχές Αυξημένος κίνδυνος για απορρόφηση του εμβρύου Στον άνθρωπο (στη μέλλουσα μητέρα): εμβρυϊκός θάνατος ή τερατογένεση Αυτόματες εκτρώσεις (ακόμη και σε λήψη ΜΤΧ πριν τη σύλληψη) Εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ Κρανιοπροσωπικές διαταραχές (λυκόστομα, υδροκέφαλος) Ανωμαλίες στα δάκτυλα Καθυστέρηση στην ανάπτυξη Δυσχιδής ράχη ΜΤΧ: τερατογόνο φάρμακο, κυρίως σε υψηλές δόσεις και κατά το 1ο τρίμηνο Χορήγηση μεθοτρεξάτης κατά την εγκυμοσύνη

11. Η έκθεση στη ΜΤΧ στο 1ο τρίμηνο αυξάνει τον κίνδυνο Συγγενείς ανωμαλίες του ΚΝΣ Κρανιακή οστεοποίηση Δυσμορφία υπερώας Δυσμορφίες άκρων Αναπτυξιακή υστέρηση Το πιο κρίσιμο διάστημα για εμφάνιση εμβρυοτοξικότητας είναιμεταξύ8ης & 10ης εβδομάδας της κύησης ( δηλ. 6-8 εβδομάδες μετά τη σύλληψη). Ωστόσο, εμβρυϊκές ανωμαλίες έχουν παρατηρηθεί τόσο πριν την 5η εβδομάδα όσο και μετά την 11η εβδομάδα της κύησης. Λήψη μεθοτρεξάτης από τη μέλλουσα μητέρα & εμβρυοτοξικότητα Ostensen M et al. JRheumatol 2000;27:1872–5. Feldkamp M et al. Teratology 1993;47:533–9. Bawle EV et al. Teratology 1998;57:51–5.

12. Εμβρϋικό σύνδρομο ΜΤΧ/ αμινοπτερίνης • Έχει περιγραφεί σε νεογέννητα: • μητέρων που λάμβαναν ΜΤΧ για την ένδειξη της νεοπλασίας κατά τη σύλληψη • μητέρων που έλαβαν ΜΤΧ για πρόκληση αποβολής ανεπιτυχώς • Χαρακτηριστικά του συνδρόμου: • Σκελετικές ανωμαλίες σε κρανίο (κρανιακή δυσόστωση, δύσμορφο προσωπείο, μικροκεφαλία ή υδροκέφαλος) • Λυκόστομα • Καθυστέρηση της ανάπτυξης • Σκελετικές ανωμαλίες άκρων Reich EW et al. Birth Defects Orig Arctic Ser1978;14:139-60. Buckley LM et al. Arthritis Rheum1997;40:971-3.

13. Απουσίαλαμδοειδούς & στεφανιαίας ραφής Οξυκεφαλία Απλασία μετωπιαίου οστού Χαμηλή πρόσφυση ωτών Υπερτελορισμός Ανωμαλία ρινικού διαφράγματος Υποπλαστική κάτω γνάθος Αναστροφή σπλάχνων (καρδιάς) Συγγενείς ανωμαλίες επαγόμενες από τη μεθοτρεξάτη/ αμινοπτερίνη • Κοντά άκρα (μικρομελία) • Δισχιδής ράχη • Πολλαπλά ανώμαλα πλευρά • Απουσία δακτύλων • Μακριά δάκτυλα ενωμένα με μεμβράνη • Καθυστέρηση ανάπτυξης • Χαμηλό βάρος γέννησης Bawle et al. Am J Hum Genet 1995;57(4 suppl):A83. Milunsky et al. J Pediatr 1968;72:790-5. Powell & Eckert. Med J Aust 1971;2:1076-7.

14. Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί έκθεση στη ΜΤΧ στο 1ο τρίμηνο της κύησης (87 γυναίκες) ή το πρόσφατο διάστημα προ της σύλληψης (<3 μήνες) (13 γυναίκες) σε ένα σύνολο 100 γυναικών που λάμβαναν ΜΤΧ για ρευματολογικό νόσημα σε δόση 5-25mg/ εβδομάδα. Έκβαση 100 κυήσεων: 18 τεχνητές αποβολές 20 αυτόματες αποβολές 62 οδήγησαν σε γέννηση ζωντανού τέκνου 5 με συγγενείς ανωμαλίες εκ των οποίων η μία συνίστατο σε εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ. Σε έκθεση της μέλλουσας μητέρας σε χαμηλές εβδομαδιαίες δόσεις ΜΤΧ κατά το 1ο τρίμηνο της κύησης ή λίγο πριν τη σύλληψη: Κίνδυνος αυτόματης αποβολής → 23% (κίνδυνος αυτόματης αποβολής σε γενικό πληθυσμό 12-15%). Κίνδυνος συγγενούς ανωμαλίας → 7.3% (5–10%) (κίνδυνος συγγενούς ανωμαλίας σε γενικό πληθυσμό 2-4%). Σημείωση: Δεν έχει καθοριστεί δοσολογικό όριο για τον κίνδυνο εκδήλωσης εμβρυοτοξικότητας. Συγγενείς ανωμαλίες επαγόμενες από τη μεθοτρεξάτη Martínez LopezJA et al. Clin Exp Rheumatol 2009; 27: 678-84. Οstensen M & Fοrger F. Nat Rev Rheumatol 2009;5:382–90.

15. Case report: άρρεν τέκνο με σοβαρό εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ & προσβολή ΚΝΣ (ημιλοβώδης ολοπροσεγκεφαλία) & ουροποιογεννητικού συστήματος (κυρτότητα πέους, κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση, υδρονέφρωση) (έκθεση μητέρας σε ΜΤΧ για 14 ημέρες την 5η εβδομάδα μετά τη σύλληψη) , • 2 περιστατικάνεογνών με κλασικό εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ & σοβαρή συγγενή καρδιοπάθεια που απαίτησε καρδιοχειρουργική επέμβαση (και στις 2 περιπτώσεις υπήρχε έκθεση της μητέρας σε ΜΤΧ μετά το 1ο τρίμηνο από τη σύλληψη) Corona-Rivera JR et al. Am J Med Genet 2010;152A(7):1741–6. Piggott KD et al. Pediatr Cardiol. 2011;32(4):518-20.

16. Category A Adequate and well-controlled studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters). Category B Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and wellcontrolled studies in pregnant women. Category C Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category D There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. Category X Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits. Category N FDA has not classified the drug. Η χορήγηση της ΜΤΧ κατά την κύηση αντενδείκνυται αυστηρά στις γυναίκες FDA Pregnancy Categories

17. Να μη γίνει έναρξη ΜΤΧ πριν αποκλεισθεί το ενδεχόμενο κύησης. Να ενημερώνονται για σοβαρό κίνδυνο εμβρυοτοξικότητας εάν υπάρξει απρογραμμάτιστη κύηση ενόσω λαμβάνουν ΜΤΧ. Αυστηρά/ ασφαλή μέτρα αντισύλληψης για αποφυγή σύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΜΤΧ. Εφόσον επιθυμείται τεκνοποίηση θα πρέπει να διακόπτεται η ΜΤΧ και να αρχίζουν οι προσπάθειες για σύλληψη τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά (κατ’άλλους 4 μήνες ή 1 εμμηνορυσιακόςκύκλος). Εφόσον υπάρξει σύλληψη να χορηγείται φυλλικό οξύ καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης. Μεθοτρεξάτη & κύηση: Συστάσεις προς τις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας

18. Η ΜΤΧ εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές συγκεντρώσεις Αναλογία μητρικό γάλα : πλάσμα μητέρας = 0.08:1 Μέγιστη συγκέντρωση MTX σε μητρικό γάλα = 0.26 mg/d σε ~10 ώρες μετά λήψη 22.5 mg MTX Κίνδυνος συνάθροισής της στους ιστούς του νεογνούμε δυνητικές παρενέργειες: Ανοσοκαταστολή Ουδετεροπενία Καθυστέρηση ανάπτυξης Καρκινογένεση Αντενδείκνυται στο θηλασμό (Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής). Μεθοτρεξάτη& θηλασμός Johns DG et al. Am J Obstet Gynecol 1972;112:978-80.

19. Ποια η γονιδιοτοξική επίδραση της ΜΤΧ στο σπέρμα; (Η ΜΤΧ οδηγεί σε χρωμοσωματικές ανωμαλίες (αριθμητικές ή δομικές), δυσπλασίες ή μακροχρόνιες ασθένειες στα παιδιά όταν ο άντρας λαμβάνει ΜΤΧ;) Ποια η τερατογόνος επίδραση της ΜΤΧ στο έμβρυο, εάν το φάρμακο είναι παρόν στο σπερματικό υγρό και είναι σε θέση να διασχίσει/ διαπεράσει τον κολπικό βλεννογόνο σε επαρκή ποσότητα, μετά τη σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα; Έκθεση του μέλλοντα πατέρα σε μεθοτρεξάτη & έκβασηκύησης

20. Το ερώτημα περί γονιδιοτοξικότητας εν γένει των αντιμιτωτικών φαρμάκων στους άντρες έχει απασχολήσει εκτενώς τους ογκολόγους. Επιδημιολογικές μελέτες σε άντρες,οι οποίοι επιβίωσαν από καρκίνο και μετά από μεγάλο χρονικό διάστημα πολλών ετών μετά το τέλος των χημειοθεραπειών τεκνοποίησαν, δεν ανέδειξαν αυξημένο κίνδυνο δυσμορφιών, γενετικών νοσημάτων ή προβλημάτων της παιδικής ηλικίας στα τέκνα αυτών. Αντίθετα Είναι καλώς τεκμηριωμένη η γνώση ότι ο κίνδυνος βλάβης του DNA στα σπερματοκύτταρα είναι ιδιαίτερα αυξημένοςκατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας & για διάστημα 18-24 μηνών μετά το πέρας αυτής (παραμονή φαρμάκου στον οργανισμό). Παρατηρήσεις δομικών & αριθμητικών χρωμοσωματικών ανωμαλιών & βλάβης της ακεραιότητας του DNA σε σπερματοζωάρια ασθενών με Ca όρχεων ή λέμφωμα που λάμβαναν σχήματα χημειοθεραπείας με αλκυλιούντες & μη αλκυλιούντες παράγοντες. Boice JD Jr et al. Health Phys 2003;85:65-80. Byrne J et al. Am J Hum Genet1998;62:45-52. O’Flaherty C et al. Fertil Steril2010;94:1374-9.

21. Κλινικά και μη αποτελέσματα δεν υποστηρίζουν παρόμοιες φόβους για MTX. Εάν και υπάρχουν ενδείξεις ότι η MTX: προκαλεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε κύτταρα μυελού των οστών αρουραίων μετά από πολλαπλές δόσεις ΜΤΧκαι αυξάνει της χρωμοσωμικές βλάβες σε ανθρώπινα κύτταρα μυελού των οστών. Δεν ανιχνεύθηκε καμία σημαντική χρωμοσωμική βλάβη στο σπέρμα 4 ανδρών ασθενών που λάμβαναν χαμηλή δόση ΜΤΧ λόγω ΡΑ. Δεν ανιχνεύθηκε καμία χρωμοσωμική ανωμαλία κατά την εξέταση του καρυότυπου του εμβρύου σε κύτταρα του αμνιακού υγρού που ελήφθησαν σε 6 αμνιοπαρακεντήσεις διενεργηθείσες σε γυναίκες των οποίων οι σύντροφοι λάμβαναν ΜΤΧ. Ποια είναι η γονιδιοτοξική επίδραση της ΜΤΧ στο σπέρμα; Kasahara Y et al. Mutat Res 1992;280:117-28. Melnyk J et al. Clin Genet 1971;2:28-31. Jensen MK et al. Mutat Res 1979;64:339-43. Estop AM. Am J Hum Genet 1992;51:A314. Beghin D et al. J Rheumatol 2011;38:628–32.

22. ~20 αναφορές τεκνοποίησης φαινομενικά φυσιολογικών/ υγιών τέκνων από άντρες που έλαβαν θεραπεία με MTX κατά το χρόνο της σύλληψης.

23. Προοπτική μελέτη παρακολούθησηςέκβασης κυήσεων στις οποίες κατά τη σύλληψη ή εντός του τριμήνου που προηγείται της σύλληψης (ένας σπερματογενής κύκλος) υπήρχε έκθεση του εκάστοτε μέλλοντα πατέρα στη ΜΤΧ Η μεγαλύτερη σειρά κυήσεων (Ν= 42) με έκθεση του πατέρα σε ΜΤΧ - προοπτική παρακολούθησης Paris Teratology Information Service-TIS (CRAT): ιατρική συμβουλευτική υπηρεσία / πρόσβαση μόνο επαγγελματίες υγείας / Αναγνώριση & αξιολόγηση του κινδύνου από έκθεση σε φάρμακα, περιβαλλοντικούς ή επαγγελματικούς παράγοντες στη γονιμότητα, την εγκυμοσύνη, και τη γαλουχία Beghin D et al. J Rheumatol 2011;38:628–32.

24. 1997 – 2009: Καταγραφή 42 κυήσεων (Ν= 42) με έκθεση του πατέρα σε ΜΤΧ κατά τη σύλληψη (n=39) ή εντός του τριμήνου που προηγείται της σύλληψης (ένας σπερματογενής κύκλος) (n=3) (αντίστοιχα 2 εβδομάδες, 1 μήνα και 2 μήνες). Προοπτική παρακολούθηση (Συμπεριελήφθησαν μόνο περιπτώσεις κατά τις οποίες ο γιατρός απευθύνεται στο κέντρο, ενώ αγνοεί την έκβαση της κύησης). Οι περιπτώσεις αναδρομικής καταγραφής (κλήσεις μετά από ανίχνευση δυσμενούς έκβασης της εγκυμοσύνης) εξαιρέθηκαν από την ανάλυση. Η μέση ηλικία των ασθενών (αντρών) κατά τη σύλληψη ήταν 38 έτη (εύρος 30 - 52) Η μέση ηλικία των γυναικών – συντρόφων ήταν 31 έτη (εύρος 19-41) Η μέση ηλικία κύησης κατά τον κλήση ήταν 10.6 ± 5 εβδομάδες κύησης (μετά την τελευταία έμμηνο ρύση). Μετά τη σύλληψη 5 (11.9%) άντρες διέκοψαν τη MTX κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου ενώ 23 (54.8%) συνέχισαν τη θεραπεία με ΜΤΧ μέχρι το τέλος της εγκυμοσύνης. Από αυτούς 3 ασθενείς χρησιμοποιούσαν προφυλακτικά με την έγκυο σύντροφό τους. Σχεδιασμός μελέτης – Δημογραφικά χαρακτηριστικά

25. 3 αυτόματες αποβολές 3 τεχνητές αποβολές (για προσωπικούς λόγους κι όχι λόγω προγεννητικής διάγνωσης εμβρυϊκών δυσπλασιών) 36 γεννήσεις ζώντων τέκνων χωρίς συγγενή δυσπλασία Μέση ηλικία κύησης κατά τον τοκετό 39.2 ± 1.1 εβδομάδες. [Πρόωρος τοκετός επισυνέβη σε 1 μόνο περίπτωση (36 εβδομάδες)] Μέσο βάρος κατά τη γέννηση 3393 ± 407 g Μέσο ύψος κατά τη γέννηση 49.3 ± 2.5 cm Μέση περίμετρος του κρανίου κατά τη γέννηση 34.6 ± 1.7 cm Βαθμολογία Apgar στο 1 λεπτό ήταν 9.06 (εύρος 6-10) και σε 5 λεπτά ήταν 10. Σημείωση: 1. Δεν εξετάστηκαν παθολογοανατομικά τα 6 κυήματα που αποβλήθηκαν (αυτομάτως ή εκουσίως) 2. Λόγω της ηλικίας της μητέρας, διενεργήθηκε αμνιοπαρακέντηση σε 6 κυήσεις για έλεγχο παρουσίας συνδρόμου Down → δεν κατεγράφη χρωμοσωμική ανωμαλία Έκβαση των κυήσεων

26. Έκβαση των κυήσεων

27. Έρευνες σε πειραματόζωα στα οποία χορηγήθηκε ΜΤΧ παρεντερικώς: Συγκέντρωση ΜΤΧ σε ορχικό ιστό (μεσοκυττάριο υγρό): 2-4 φορές χαμηλότερη απ’ ό,τι σε πλάσμα Συγκέντρωση ΜΤΧ σε σπερματικά σωληνάρια: 18-50 φορές χαμηλότερη απ’ ό,τι σε πλάσμα Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον άνθρωπο. Με βάση τα αποτελέσματα των πειραμάτων, φαίνεται μάλλον απίθανο ότι η μικρή συγκέντρωση της ΜΤΧ στο σπερματικό υγρό θα μπορούσε να προκαλεί οποιαδήποτε ανησυχία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία, ακόμη και σε υψηλές δόσεις ανά εβδομάδα. Παρόλα αυτά, εξαιτίας της έλλειψης τεκμηριωμένων δεδομένων στον άνθρωπο, η χρήση προφυλακτικών μπορεί να προταθεί ως προληπτικό μέτρο για τους ασθενείς που λαμβάνουν MTX σε περίπτωση σεξουαλικής επαφής με μια έγκυο σύντροφό. Μπορεί η ποσότητα της ΜΤΧ στο σπερματικό υγρό να είναι εμβρυοτοξική; Riccardi R et al. Cancer Res 1982;42:1617-9. Koehler M et al. Pediatr Hematol Oncol 1986;3:325-34.

28. Λόγω της δυνητικά μεταλλαξιογόνου δράσης της MTX και της έλλειψης δεδομένων σχετικά με την παρουσία της στο σπερματικό υγρό Η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποφεύγεται αν κάποιος άνδρας λαμβάνει ΜΤΧ, τόσο κατά τη διάρκεια της λήψης αυτής όσο και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά τη διακοπή της. Εφόσον υπάρξει κύηση το ενδεχόμενο διενέργειας αμνιοπαρακέντησης θα πρέπει να εξετάζεται για κάθε περίπτωση χωριστά, λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους και τους περιορισμούς της μεθόδου καθώς και άλλους παράγοντες όπως την ηλικία της μητέρας. Προτείνεται η χρήση προφυλακτικών κατά τη σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα. Μεθοτρεξάτη & κύηση: Συστάσεις προς τους άντρες

29. Multinational evidence-based recommendations forthe use of methotrexate in rheumatic disorders witha focus on rheumatoid arthritis: integratingsystematic literature research and expert opinion of abroad international panel of rheumatologists in the 3EInitiative Visser K et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1086–93.

30. Συμπεράσματα • MTX: ανταγωνιστής φυλλικού οξέος. Oδηγεί σε αναστολή της σύνθεσης του DNA και κατ’ επέκταση του κυτταρικού πολ/σμού & του πολ/σμού των εμβρυονικών κυττάρων. • Στον άνθρωπο (στη μέλλουσα μητέρα) η χορήγηση ΜΤΧ μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκό θάνατο, αυτόματη έκτρωση ή τερατογένεση(Εμβρυϊκό σύνδρομο ΜΤΧ) (FDA:κατηγορία Χ). • Αντενδείκνυται στην κύηση & στο θηλασμό. • Θεωρητικά, η μεταλλαξιογόνος δραση της MTX κατά τα διάφορα στάδια της σπερματογένεσης (διάρκεια ~ 70 ημέρες) έχει πιθανές γονιδιοτοξικές επιπτώσεις στα χρωμοσώματα του σπέρματος και μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση χρωμοσωμικών ανωμαλίών στους απογόνους. • Τα δεδομένα από τη βιβλιογραφία όσον αφορά την έκθεση του μέλλοντα πατέρα στη ΜΤΧ & την έκβαση της κύησης φαίνονται καθησυχαστικά όμως περιορίζονται από το μικρό μέγεθός τους (μικρές σειρές ή αναφορές περιστατικών). Περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. • Είτε η ΜΤΧ λαμβάνεται από τη γυναίκα είτε από τον άντρα: • Αυστηρά/ ασφαλή μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΜΤΧ. • Εφόσον επιθυμείται τεκνοποίηση θα πρέπει να διακόπτεται η ΜΤΧ και να αρχίζουν οι προσπάθειες για σύλληψη τουλάχιστον 3 μήνες μετά. • Προτείνεται η χρήση προφυλακτικών κατά τη σεξουαλική επαφή με μια έγκυο γυναίκα.