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  1. AUSL 8 AREZZO BPCO: una malattia sistemica ? Emilio Santoro Medicina Interna - Ospedale del Casentino Dipartimento di Medicina e Chirurgia Generale

  2. Alveolar wall destruction EMPHYSEMA Proteases Mucus hypersecretion CHRONIC BRONCHITIS Pathogenesis of COPD Cigarette smokeor air pollutant CD8+ T-cell ? Alveolar macrophage CXCR3 Inflammatory cytokines(IL-8, LTB4) CXCL-10 Neutrophil

  3. Inhaled particles:pulmonary and heart co-morbidity

  4. The Systemic Manifestation of COPD Anemia Muscle weakness CVD COPD Depression Cognitive decline Osteoporsis Cachexia Cancer Tkàk J, et al. Ther Adv Resp Dis. 2007;1: 47-59

  5. La BPCO si associa frequentemente ad altre malattie croniche, definite co-morbidità Le comorbidità possono essere classificate come: 1) causali (malattie con fattori di rischio comuni, es. fumo, età) 2) complicanti (effetti sistemici della BPCO) 3) concomitanti(malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO) Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41

  6. Principali comorbidità • Insufficienza cardiaca cronica • Coronaropatia e Infarto miocardico • Vasculopatia periferica • Embolia polmonare • Aritmie • Neoplasia polmonare • Sindrome metabolica • Osteoporosi • Depressione

  7. Relazione fra prognosi e comorbidità Le comorbidità hanno un importante effetto sulla prognosi del paziente con BPCO. La coesistenza delle due malattie è condizione di peggioramento della prognosi L'insufficienza respiratoria progressiva spiega solo un terzo circa della mortalità legata alla BPCO; quindi fattori diversi dalla progressione della malattia polmonare devono avere un ruolo di rilievo. I decessi dei pazienti con BPCO avvengono prevalentemente a causa delle comorbidità piuttosto che per la BPCO.

  8. La riduzione del FEV1 è un fattore di rischio di mortalità per tutte le cause. • Nei pazienti affetti da BPCO il 40-50% dei casi di morte è imputabile a cause cardiovascolari Circa 1/3 dei pazienti affetti da cardiopatie è affetto anche da BPCO che ne aumenta il rischio di morte

  9. Pathophysiological features of COPD • Goblet cell hyperplasia/metaplasia • Mucous gland hypertrophy • Increased smooth muscle mass • Airway fibrosis • Alveolar destruction • Mucus hypersecretion • Reduced mucociliarytransport • Mucosal damage • Poor nutritionalstatus • Reduced BMI • Impaired skeletalmuscle • weakness • wasting • Increased numbers ofinflammatory cells/activation • Elevated inflammatorymediators: IL-8, TNF-a,LTB-4 and oxidants • Protease/anti-proteaseimbalance • Loss of alveolar attachments • Loss of elastic recoil • Increased smooth musclecontraction IL = interleukin LTB-4 = leukotriene B4 TNF-a = tumour necrosis factor-a

  10. IPOTESI:aumento dei livelli circolanti dei mediatori della infiammazione nella BPCO possibile responsabile delle COMORBILITA’ e degli effetti extrapolmonari Pinto-Plata et al.THORAX 2006;61:23-28 Man et al. Torax 2006;61:849-853 Dahl et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:250-255

  11. Chronic diseases represent a huge proportion of human illness • 58 million deaths in 2005: • Cardiovascular disease 30% • Cancer 13% • chronic respiratory diseases 7% • Diabetes 2% WHO, Lancet, 4 December 2007

  12. Comorbidità Croniche Complesse • Almeno il 20% dei pazienti è affetto da BPCO e insufficienza cardiaca • Il 50% dei paz.BPCO presenta una o più componenti della sindrome metabolica • Il 70% dei paz.BPCO è affetto da Osteoporosi • Il Diabete Mellito è associato con rischio di Comorbilitàmultiple(Ipert.Arteriosa,CVD, Obesità) Circa il 50% della Popolazione ANZIANA(>65°a) è affetto da 3 patologie croniche; il 25% ne ha 5 o più

  13. Leading Causes of Death in U.S. • 1. Myocardial • Infarction • 2. Cancer • 3. Cerebrovascular • Diseases • 4. COPD Cigarette Related Diseases Leading Causes of Death Worldwide 2010

  14. Risk Factors for COPD Nutrition Infections Socio-economic status Aging Populations

  15. The „Metabolic Syndrome“ Diabetes mellitus Type 2 P-Glc >6.1mmol/l (IFG), 2x; >7.0mmol/l (Dm)R-Glc / 2h 75g oGTT: >7.8 (IGT); >11 (Dm) Genes OBSTRUCTIVESLEEP APNOEA ObesityCircumferenceM>102; F>88cm (BMI>30mg/kg2 WHR M>0.9; F>0.85) Insulin- Resistance (PCO, "HAIR-AN"-Sy) RESTRICTIONTLC & VC SMOKING HypertensionBD>130/85mmHg (>160/90) DyslipidemiaTriglyzeride >1.7mM HDL-C M <1.0mM F <1.3mM HYPOXEMIASEDENTARY Secondary Complications Alb/Krea i.U. >2.7mg/mmol metabolsyn_name ATP III: Diabet Med 03; 20: 175-81 Courtesy of B Muller

  16. vanGaal LF et al, Nature 2006; 444: 875

  17. Atherogenic stimuli (dyslipemia, hypertension, smoking) Destabilizing stimuli Inflammation Natural history of atherothrombosis Endothelial dysfunction

  18. Mechanism of inflammatory bone loss Takayanagi , J Mol Medicine 2005; 83:170-9

  19. Metabolic Syndrome Type 2 diabetes Muscle Weakness / Wasting TNFa IL-6 ? Local Inflammation Osteoporosis Cardiovascular Events Fabbri LM et al, Eur Respir J 2008; January Liver CRP

  20. Cardiovascular mortality in COPD For every 10% decrease in FEV1, cardiovascular mortality increases by approximately 28% and non-fatal coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate COPD Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002

  21. RR per maschi RR per femmine FEV1 e rischio di stroke:the Copenhagen Stroke Study 4 RR per maschi e femmine 2 Rischio Relativo 1.5 1 0.5 ≥100% 90-99% 80-89% 70-79% 60-69% 50-59% <50% Percentuale FEV1 rispetto al previsto Truelsen T et al Int J Epidemiol 2001

  22. Systemic Consequences of COPD Cardiovascular Morbidity 8 P=0.001 7 6 5 4 Cardiac infarction injury score 3 2 1 0 High CRP and severe obstruction High CRP Severe obstruction Sin and Man, Circulation. 2003

  23. BPCO e probabilità di ricovero per cause cardiovascolari in pazienti senza cardiopatie note.Studio caso (n 45,966)/controllo (n 45,966)Kaiser Permanente Medical Care Program Rate Ratio Sidney S, et al. Chest 2005; 128:2068–2075

  24. BPCO e Morte Cardio-Vascolare FEV 1 -10% Rischio di morte cardiovascolare +30% Antoniser NR e coll.”The Lung Health Study”. JAMA 1994;272 1497-1505

  25. IL PAZIENTE CON SCOMPENSO CARDIACO IN MEDICINA INTERNA

  26. CONFINE Comorbidita’

  27. BPCO Scompenso cardiaco Diagnosi Trattamento Gestione Prognosi

  28. Prevalence of PE in patients with exacerbation of COPD. Results of different studies Prevalence (%)

  29. BPCO & Problemi muscolari

  30. MALNUTRIZIONE E BPCO • 30-50% dei pazienti con BPCO sono malnutriti • 60% dei pazienti con BPCO ed insufficienza respiratoria acuta • 74% in quelli ventilati Labban et al; Chest 1993;103:1362 • Dimagrimento / atrofia muscolare - ridotta assunzione - aumento del fabbisogno energetico per unità di massa magra Wilson et al; JPEN 1990;17:7

  31. “ETEROGENEITA’ della BPCO” Cote & Celli Cote & Celli PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE: 3 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9

  32. BPCO & Depressione

  33. “la spirale” fumo età BPCO Depressione

  34. Depressione Persistenza abitudine al fumo Scarsa compliance alla terapia • Aumento del numero di riacutizzazioni • Aumento del numero di ricoveri • Maggiore gravità delle riacutizzazioni • Aumento del numero di giornate di degenza • Peggioramento della qualità di vita del soggetto, indipendentemente dallo stadio di malattia • Aumentato rischio di morte, a parità di età e stadio di malattia Accelerazione del declino della funzionalità respiratoria Aumento dei costi sanitari diretti/indiretti Yohannes AM, et al. Age and Ageing 2006;35:457–9.

  35. Is COPD a systemic disease ?Is COPD just one component of a systemic chronic disease?Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

  36. Quattro concetti chiave • La BPCO è una malattia del polmone caratterizzata da una inadeguata/eccessiva risposta infiammatoria (soprattutto) al fumo di sigaretta. • La risposta infiammatoria nella BPCO non è limitata al polmone ma può essere identificata anche nel sangue periferico • L’infiammazione sistemica sembra avere importanti conseguenze cliniche • Il trattamento dell’infiammazione polmonare può ridurre l’infiammazione sistemica e potenzialmente può influenzare importanti esiti clinici come la mortalità

  37. Is COPD a systemic disease?

  38. MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO ATS/ERS STATEMENT (2004): “…sebbene la BPCO colpisca i polmoni….essa produce anche importanti conseguenze sistemiche.”

  39. MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELLA BPCO La novità? Nel riconoscimento che l’effetto tossico di fumo ed altre sostanze nocive è mediato da una anomala risposta infiammatoria del polmone e che i segni di tale risposta si possono rilevare anche nel sangue periferico. E’ questo che noi chiamiamo infiammazione sistemica. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003

  40. Infiammazione sistemica e BPCO Evidenze La risposta infiammatoria del polmone è caratterizzata da: Livello elevato di citochine proinfiammatorie e loro recettori solubili (TNFalfa,IL 6, IL8). Incrementi dei reagenti della fase acuta (PCR, Fibrinogeno). Segni indiretti di stress ossidativo. Incremento delle cellule infiammatorie.

  41. Infiammazione sistemica e BPCO Evidenze Queste stesse alterazioni le possiamo ritrovare nella circolazione sistemica di questi pazienti. Concetto chiave per comprendere gli effetti sistemici della BPCO

  42. Is COPD just one component of a systemic chronic disease?

  43. La sindrome infiammatoria cronicaFabbri LM, Rabe KF, Lancet 2007 CHRONIC: lento e progressivo sviluppo delle alterazioni SYSTEMIC: i fattori di rischio agiscono simultaneamente su tutti gli organi bersaglio INFLAMMATORY: associazione di tutti i componenti con l’infiammazione SYNDROME: caratteristiche cliniche che si presentano associate

  44. Chronic Systemic Inflammatory Syndrome (CSIS) Age > 40 years Smoking > 10 pack/years Abnormal lung function Ventricular dysfunction and/or ↑ BNP Metabolic syndrome ↑ CRP Fabbri and Rabe, The Lancet 1 September 2007

  45. Should we examine and treat COPD or the patient with COPD?

  46. “ETEROGENEITA’ della BPCO” Cote & Celli Cote & Celli PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE: 3 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9