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第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 PowerPoint Presentation
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第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

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第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

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  1. 第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

  2. 第一节 结构与性质 • 基本结构 • 肾上腺素

  3. 性质 1. 弱碱性 2. 酚羟基特性 3. 旋光性 4. 紫外吸收特性

  4. 第二节 鉴别试验 一、 三氯化铁反应   绿色,加入碱液显紫红色 二、甲醛-硫酸反应   酚羟基的本类药物,与甲醛在硫酸中反应,形 成具有醌式结构的有色物 肾上腺素 红色 盐酸异丙肾上腺素 棕色至暗紫色 重酒石酸去甲肾上腺素 淡红色 盐酸去氧肾上腺素 玫瑰红→橙红→深棕红

  5. 与三氯化铁反应、与甲醛-硫酸反应

  6. 放置 肾上腺素 盐酸异丙肾 重酒石酸去甲肾 肾上腺素红 棕色多聚体 pH3.5 异丙肾上腺素红 硫代硫酸钠 淡红色 I2 几乎不被氧化 pH6.5 三者皆氧化为红色 I2 三、 氧化反应

  7. 利用此反应区别: 甲:pH3.5邻苯二甲酸氢钾缓冲液 乙:pH6.5邻苯二甲酸氢钾缓冲液 肾上腺素:均为红色 去甲肾上腺素:甲无色、乙红色

  8. 显蓝紫色 D + CuSO4 + NaOH +乙醚,醚层(紫红色)水层(蓝色) 四、 双缩脲反应 是鉴别芳环氨基醇的特殊反应;可用于盐酸去氧肾上腺素鉴别: 无水配位化合物 2水配位化合物 4水配位化合物

  9. 五、 Rimini试验 • 脂肪族伯胺的专属反应(间羟胺) • 供试品加水溶解,加亚硝基铁氰化钠试液、丙酮、碳酸氢钠,加热,显红紫色。 • 丙酮必须不含甲醛成分 六、 UV

  10. 第三节 特殊杂质与检查 一、酮体杂质检查 氢化不完全,引入酮体 酮体:310nm有最大吸收 药物:此波长下无吸收 方法:2.0mg/ml样品液→310nm处测定 规定A≯0.05 ( =453,限量)

  11. 二、光学纯度检查 • 检查对映体控制药品质量 如肾上腺素在盐酸溶液中,样品浓度20mg/ml,比旋度为-50.0°~-53.5° 对映体分离采用色谱法和电泳法

  12. 三、有关物质的检查 有关物质 1. 盐酸去氧肾上腺素 供试液:20mg/ml甲醇液 对照液:0.1mg/ml甲醇液 层析板:硅胶G板 点样:各点10μl 展开剂:异丙醇-氯仿-浓氨(80∶5∶15) 显色剂:重氮苯磺酸试液 规定:杂斑颜色与对照主斑比较不得更深

  13. 2. 肾上腺素 供试液:1mg/ml 液 对照液:0.002ml/ml液 固定相:十八烷基硅烷键合硅胶 流动相:硫酸氢四甲基铵溶液 波长:205nm 理论塔板数按去甲肾上腺素峰计算不低于3000

  14. 第四节 含量测定 一、非水滴定法 非水滴定法是在非水溶剂中进行滴定的方法,主 要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸 盐或有机酸盐,以及有机酸的碱金属盐类药物的 含量,也可用测定某些有机弱酸的含量。 酸性溶剂:有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强 其相对碱度。常用 冰醋酸 碱性溶剂 与酸性相反 二甲基甲酰胺 两性溶剂:兼有酸、碱两种性能,甲醇 惰性溶剂:没有酸、碱性,苯、氯仿

  15. 一、非水滴定法 • 在水中碱性较弱,不能顺利地进行中和滴定(滴定突跃不明显,难以判断滴定终点)。 • 在酸性非水介质中(如冰HAc中),则能显示出较强的碱性,滴定突跃增大,可以顺利地进行中和滴定。

  16. 一、非水滴定法 (一) 反应原理 B+HAC→BH++AC- HClO4+HAC→H2AC++ClO4- H2AC++AC-→2HAC 总式:B+HClO4→BH+ClO4- BH+A-+HClO4→BH+ClO4-+HA 置换滴定:用强酸(HClO4)置换出与生物碱结合的较弱的酸(HA)

  17. 一、非水滴定法 (二)一般方法 供试品:消耗标准液8ml计算 溶剂: gHAc,用量10~30ml 滴定剂: 0.1mol/L HClO4/无水gHAc 溶液 指示液结晶紫1~2滴 终点颜色以电位滴定时的突跃点为准,同时做空白 加入醋酐应防止氨基被乙酰化

  18. 一、非水滴定法 (三)讨论 1. 适用范围 pKb>8的有机弱碱性药物及其盐类 溶媒的选择 pKb8~10:gHAC pKb10~12:gHAC+AC2O pKb>12:AC2O

  19. 一、非水滴定法 2. 酸根的影响 HClO4>HBr>H2SO4>HCl>HNO3 1) 氢卤酸盐 B•HX + HClO4 →BHClO4 + HX 释放出的HX影响滴定,加HgAC2排除 2[B]HX+HgAC2→2[B]·HAC+HgX2 HgAC2量:过量1~3倍

  20. 一、非水滴定法 2)硝酸盐 • HNO3在gHAc中为弱酸,不影响滴定突跃 • HNO3具有氧化性,可使指示剂变色,应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。 • 硝酸士的宁 3)磷酸盐与有机酸盐 常规方法直接滴定

  21. 一、非水滴定法 4)硫酸盐 • 在水中硫酸是二元酸,能解离出两个氢离子 • 在冰醋酸中硫酸是一元酸,能够解离出一个氢离子,即 • 注意N原子碱性强弱,正确判断反应摩尔比

  22. 一、非水滴定法 3. 滴定剂的稳定性 水膨胀系数0.21×10-3/C gHAc膨胀系数1.1×10-3/C,且具挥发性 测定与标定时温度不同,对浓度校正

  23. 一、非水滴定法 校正公式: 其中: 0.0011:gHAc膨胀系数 t0、t1:标定、测定时温度 N0、N1:t0、t1对应的滴定液的浓度 注意: t1-t0>10C或贮存>30天 重新标定

  24. 一、非水滴定法 4. 终点指示方法 电位滴定和指示剂法 (1)结晶紫 Crystal Violet(CV) 紫→蓝紫→蓝绿→绿→黄 碱性区 酸性区 (2)孔雀绿:浅兰绿色→黄色 (3)α-奈酚苯甲醇:黄→绿 (4)喹哪啶红:红→无色

  25. 一、非水滴定法 5. 其他干扰 有机碱性药物经碱化处理,有机溶剂提取分离出游离碱再测定 gHAc和HClO4含有一定量的水分 排除方法: 费休氏(Fischer):准确测出水分 根据其含水量,加入计算量醋酐 同时:仪器干燥无水

  26. 二、溴量法 重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素 • 原理:

  27. 盐酸去氧肾上腺素(M=203.67) 水20ml 溴滴定液50ml 盐酸5ml 本品约0.1g 精密称定 碘瓶中 密塞 溶解 0.05mol/L 0.1129g 硫代硫酸钠滴定液滴定 放置15min 碘化钾试液10ml 振摇 密塞,振摇 0.1mol/L 0.1015 近终点时 滴定至蓝色消失 15.33ml 加淀粉指示液 空白试验 48.25ml 溴量法 • 测定方法

  28. 溴量法 讨 论: 1)0.05mol/LBr2标准液 3gKBrO3+15gKBr+H2O→1000ml   KBrO3+5KBr+6HCl→3Br2+6KCl+3H2O 2)溴、碘易挥发,防止逸失 3)溴代物水中不溶,需加HAC、CHCl3或EtOH 4)溴过量2%为宜 5)空白试验 6)化学计量关系:1:6 1药物=3Br2=3I2=6Na2S2O3

  29. 三、比色法 利用药物分子结构中的Ar-OH与Fe3+络合显色,进行比色测定; 也可利用药物分子结构中的Ar-NH2重氮化偶合显色,进行比色。

  30. HNO2+ 2H2NSO3NH4 2N2 + (NH4)2SO4 + H2SO4 +H2O 例如:盐酸克伦特罗栓的含量测定 上述偶合剂可与HNO2显色,干扰比色测定,可先加氨基 磺酸铵分解过量的HNO2。

  31. 五、 HPLC法 例一、重酒石酸去甲肾上腺素注射液的测定 采用RPIP-HPLC-UV法;用外标一点法进行定量测定。 例二、血浆中儿茶酚胺类(肾上腺素类)药物的测定 采用RPIP-HPLC-EChD 法;用标准曲线法进行定量测定。