Norme di buona preparazione dei medicinali in Farmacia e possibilità operative

1. Norme di buona preparazione dei medicinali in Farmacia e possibilità operative Pierandrea Cicconetti

2. Come si applicano le NBP quando non si eseguono preparati sterili ? • Seguendo il DM 18.11.03 (targatura e conservazione dei flaconi esauriti, ecc.) che consente di applicare le NBP in forma cosiddetta “semplificata” • Seguendo integralmente la NBP, secondo il DM 22.6.05 che ha lasciato al farmacista la libera scelta di applicare le NBP secondo le procedure accreditate dalla Fofi ed elaborate da SIFAP, SIFO e AFI, scaricabili gratuitamente dai siti www.sifap.org e www.fofi.it

3. Chi esegue preparati sterili ? • Resta fermo l’obbligo di osservare le NBP integralmente (con le procedure accreditate dalla Fofi) per le preparazioni officinali e magistrali sterili • Analogamente per i preparati tossici, antitumorali e radiofarmaci, che devono essere manipolati in apposite e dedicate cappe biologiche di sicurezza secondo le indicazioni impartite in etichetta dal fabbricante • Per i radiofarmaci vedi apposito capitolo in FU XII a pagina 1427 DM 22.6.2005

4. Farmacopea in vigore Glossario • Farmacopea Ufficiale XII Edizione (detenzione obbligatoria in farmacia) • Farmacopea Europea sesta edizione con i supplementi recepita direttamente in lingua inglese e francese • Tutte le Farmacopee nazionali in vigore negli Stati Membri dell’Unione Europea

5. Personale • Qualifica (farmacista), motivazione e competenza necessarie; è consentito affidare, in “vigilando”, operazioni semplici e ripetitive a personale tecnico o tirocinanti, senza attribuzione di responsabilità • Personale operante adeguato alla quantità di lavoro svolto • Durante le operazioni di allestimento vestizione adeguata a quanto previsto dalla scheda di sicurezza • Aggiornamento continuo con corsi e seminari specifici, disponendo di pubblicazioni tecniche e testi scientifici e ricorrendo, se necessario, alla consultazione ed al confronto con colleghi esperti Testi scientifici: Simona Rongione simona@gorilla.it Tel. e Fax 06-60200172 339-4651132

6. Laboratorio • Unicità di destinazione, indipendenza, possibilità di separazione; qualora l’area di lavoro non sia separabile le preparazioni devono essere fatte durante l’orario di chiusura, fatti salvi i casi di urgenza • In tale caso, controllare l’accesso alla zona di lavoro vietandolo a personale non addetto • Caratteristiche: pareti lavabili a base di pitture che sopportino il lavaggio; luce solare controllabile; se richiesto dalla preparazione umidità e temperatura regolabili • Procedure d’igiene nel caso ci si avvalga di personale dipendente

7. Attrezzature • Attrezzature adeguate al numero e tipo di preparazioni, oltre alla Tab. 6 • Sistema di aspirazione per polveri per chi prepara cpr, cps, cartine, tisane • Cappa a filtri di carbone per solventi • Frigorifero adeguatamente pulito • Procedure d’igiene qualora ci si avvalga di personale dipendente • Controllo e calibrazione, secondo le vigenti disposizioni degli strumenti di misura: bilance ogni tre anni (camera di commercio)

8. Procedure d’igiene data………….. firma del titolare/direttore o incaricato Pavimento: aspirare o spazzare, lavare con varechina Frequenza: giornaliera ? Piani di lavoro: pulire con panno imbevuto di soluzione di ammonio quaternario Frequenza: fine lavorazione ? Pareti e soffitto: pulire con scopa eventualmente con spugna imbevuta con soluzione di ammonio quaternario Frequenza: semestrale Attrezzatura: asportare residui, risciacquare con acqua e eventualmente alcol Frequenza: dopo ogni utilizzo Utensili e vetreria: lavare con acqua, risciacquare con acqua depurata, eventualmente alcol Frequenza: dopo ogni utilizzo

9. Materie prime • Devono soddisfare alla monografia generale di FU “Sostanze per uso farmaceutico” anche ai fini delle impurezze descritte • La monografia non si applica a droghe vegetali e derivati, omeopatia, ecc. che già hanno una propria monografia • Se la sostanza non è descritta in alcuna farmacopea, quindi in assenza di dati certi su qualità ed impurezze, il suo utilizzo in un medicinale viene deciso dal farmacista alla luce della valutazione del rischio che prende in considerazione sia il tipo di qualità disponibile che il suo uso previsto. • Miele e olio d’oliva in Ph. Eur.

10. Materie prime • Vanno conservate seguendo le indicazioni del produttore • Conformi alle norme brevettuali (dichiarazione di conformità una tantum del fornitore da conservare) • Devono essere corredate del certificato di analisi datato e sottoscritto dal responsabile di qualità del produttore e/o fornitore, che riporti la rispondenza ai requisiti di una FU o alle specifiche di qualità del produttore, la data limite di utilizzazione (scadenza) e/o rititolazione, le condizioni di conservazione e il nome del produttore ai fini della tracciabilità

11. Materie prime • Le materie prime devono riportare una data di scadenza o di rititolazione • Una sostanza “scaduta” deve essere accantonata e non è più utilizzabile • Una sostanza rititolabile può essere mantenuta nello scaffale senza che possa essere presunta “guasta” o “imperfetta” come avviene per i medicinali con AIC • Infatti, una sostanza rititolabile può essere rivalidata e di tale operazione è sempre responsabile il farmacista, salvo il caso in cui ci si affidi ad un laboratorio esterno certificato o universitario

12. Materie prime • Nella rititolazione il farmacista può usare i metodi che ritiene più opportuni a condizione che garantiscano che i risultati ottenuti siano analoghi a quelli che si otterrebbero usando quelli descritti in una FU in vigore • Attenzione !! Il punto di fusione, la cromatografia su strato sottile, le prove di solubilità e l’esame visivo e organolettico sono analisi qualitative utili soprattutto per consentire di identificare la materia prima e di accertare eventuali cambiamenti avvenuti nel tempo, ma non sono determinazioni quantitative • In caso di disputa si è tenuti ad impiegare i metodi descritti in una FU in vigore

13. Conformità materie primeesempio • Con la presente si certifica che tutte le materie prime cedute da questa azienda alla farmacia sono conformi alle norme brevettuali italiane Firma del direttore tecnico o del legale rappresentante dell’azienda

14. Ammoniaca soluzione 24% Frasi di rischio R Consigli di prudenza S R34: provoca ustioni S1/2: conservare sotto chiave e fuori dalla portata dei bambini S26: in caso di contatto con gli occhi lavare….. S36/37/39: usare indumenti protettivi e guanti adatti e proteggersi gli occhi/la faccia S45: in caso di incidente o di malessere consultare….. S61: non disperdere nell’ambiente; riferirsi alle schede informative in materia di sicurezza

17. In presenza di sostanze che riportano un simbolo di pericolosità • Le sostanze tossiche o molto tossiche che riportano in etichetta il simbolo del teschio e la lettera T o T+ vanno conservate nell’armadio dei veleni • Leggere attentamente l’etichetta valutando i rischi e seguendo i consigli di prudenza • Disporre della scheda di sicurezza, cartacea o su CD • Sottoscrivere un contratto con una ditta per lo smaltimento delle acque reflue (acque di primo lavaggio) e dei residui solidi di laboratorio (strofinacci, carta, residui dei filtri del sistema di aspirazione per polveri, ecc.) • L’impiego di sostanze T non obbliga di riportare in etichetta la dicitura “Veleno” o l’apposito simbolo; ciò è dovuto solo per le sostanze classificate T+

18. “Targatura” delle sostanzesecondo DM 18.11.03 consiste nel: • Attribuzione di numerazione progressiva coerente con la data di arrivo e apposizione della data di primo utilizzo • La numerazione generale deve essere unica e progressiva con riferimento alle fatture di acquisto • Al momento dell’esaurimento della sostanza, si appone sul flacone vuoto la data di ultimo utilizzo e si conserva per 6 mesi con il certificato di analisi, al quale si è attribuito lo stesso numero del contenitore

19. Esempio di etichetta da apporre sul contenitore • Fornitore… • DDt o fattura n. del • N. di riferimento interno… • Data di primo utilizzo… • Data di ultimo utilizzo… • Prezzo di acquisto 500 g € 50 (+ iva 20%) • Prezzo di vendita al grammo 0,22 euro (ottenuto 50/500=0,1 0,1x2=0,2 0,2+iva 10%=0,22)

20. Posso adottare due numerazioni distinte rispettivamente per le materie prime e per i prodotti vegetali ? No, la numerazione deve essere unica. Si consiglia per maggior chiarezza e rintracciabilità delle sostanze una numerazione progressiva annuale. Esempio: 01/10, 02/10, 03/10 ecc… per le materie prime acquistate nell’anno 2010

21. Posso conservare solamente l’etichetta della materia prima terminata o devo conservare necessariamente il flacone vuoto in toto ? Devo conservare il flacone vuoto per 6 mesi dopo la data di ultimo utilizzo, preferibilmente in un locale distinto dal laboratorio destinato alle preparazioni.

22. Posso trasferire una materia prima da un confezionamento non rigido (es. sacchetto) in un altro contenitore ? • Si, ma devo conservare comunque il sacchetto.

23. Se nell’arco della preparazione termino una materia prima, posso utilizzare una nuova confezione ? Sì, ma in questo caso per garantire la tracciabilità devo apporre sul contenitore esaurito oltre alla data di ultimo utilizzo anche l’ora e sul nuovo contenitore la data di primo utilizzo e l’ora. E’ ovvio che le due date e l’ora saranno coincidenti

24. Materie prime: documentazione • Denominazione comune e/o nome chimico • Quantità acquistata • Data di arrivo • N. di lotto, nome del produttore e dell’eventuale distributore • N. di riferimento interno progressivo con riferimento al documento di trasporto • Certificato di analisi con lo stesso n. di riferimento attribuito alla sostanza; “vive”, cioè va conservato per lo stesso tempo della sostanza

25. Documentazione pratica Si realizza conservando il certificato di analisi numerato in un raccoglitore e aggiungendovi i seguenti dati: • Quantità acquistata e la data di arrivo • n° di riferimento interno cioè lo stesso numero assegnato alla confezione della sostanza Un sistema alternativo può essere quello di spillare il documento di trasporto al certificato di analisi

26. Materie prime: droghe vegetalioltre ai dati precedenti deve riportare in etichetta: • Denominazione della droga e nome botanico della pianta secondo farmacopee o documenti scientifici qualificati con eventuale indicazione in parentesi dei sinonimi più comuni • Luogo di origine della droga e se ottenuta da pianta spontanea o coltivata • Data di raccolta, data di confezionamento e data limite di utilizzazione • Forma di presentazione (se polvere con indicazione del numero) • Il titolo che deve essere riferito al o ai principi attivi o costituenti caratteristici o ad altri caratteri specifici riportati nelle singole monografie

27. Operazioni di preparazioneprima di iniziarle, verificare sulla ricetta: • Nome del medico • Nome del paziente o codice alfanumerico, se richiesto dalla normativa • Data di redazione della ricetta • Assenza di iperdosaggi (Tab. 8 FU); in tale eventualità dichiarazione speciale del medico) • Assenza di eventuali incompatibilità chimico-fisiche • Può essere utile chiedere il recapito telefonico • Verifica se si è in grado di allestire la preparazione

28. MAGISTRALI Ricetta medica Richiesta di casa di cura Richiesta ospedaliera OFFICINALI Presenza della formulazione in una farmacopea in “vigore”, cioè in una farmacopea riconosciuta dall’UE In FU XII a pag. 1015 Preparazioni farmaceutiche specifiche Preparati erboristici Galenici: fonte di legittimazione

29. Preparato magistrale Sanzioni Secondo la tipologia rinvenuta si provvede ad applicare sanzione amministrativa o denuncia all’autorità giudiziaria; in particolare: • sanzione amministrativa sino a 307 euro (art. 358, c 2 TULS) • per preparazioni con stupefacenti si può ricadere in ambito penale soprattutto per non corrispondenza con le entrate ed uscite sul registro stupefacenti • Il FAX non è una ricetta, né è giustificativa della preparazione • La posta certificata ha il valore di una raccomandata quindi potrebbe essere considerata a tutti gli effetti una ricetta, anche se in merito mancano conferme ufficiali

30. Preparato magistrale Glossario • Medicinale preparato in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente (iva 10%) • In ambito ospedaliero sono tecnicamente assimilabili ai magistrali anche tutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni, ecc., anche di medicinali industriali, eseguite per il singolo paziente su indicazione medica • In ambito territoriale non è attualmente consentito sconfezionare medicinali industriali • La prescrizione medica deve tenere conto della Legge 8 aprile 1998, n. 94 (cosiddetta Di Bella)

31. Legge 94/98 nella prescrizione dei galenici • Medico e farmacista sono tenuti a utilizzare principi attivi presenti nella FU in vigore o in un medicinale o in un cosmetico o in un integratore autorizzati nell’UE, pena il deferimento ai rispettivi ordini • Non è consentito utilizzare principi attivi ritirati per motivi attinenti ai rischi d’impiego

32. Legge 94/98 nella prescrizione dei galenici • Se il medico impiega un principio attivo per indicazioni terapeutiche diverse da quelle autorizzate deve ottenere il consenso informato del paziente e apporre sulla ricetta le iniziali del paziente e i motivi particolari che giustificano la prescrizione; in questo caso il farmacista invia alla ASL la ricetta con cadenza mensile • Sono comunque fatti salvi i divieti e le limitazioni stabiliti dal Ministero per esigenze di tutela della salute pubblica

33. In base alla Legge 94/98… • Sibutramina – è stata ritirata per motivi attinenti ai rischi d’impiego (D.M. 07.03.2002 - G.U. n. 61 del 13.03.2002). • Benfluorex – Con un comunicato ripreso dall’AIFA, l’EMEA ha “consigliato” il ritiro in tutti i Paesi europei dei prodotti a base di Benfluorex in relazione ad un profilo rischio-beneficio non favorevole; in un primo tempo si è consigliata estrema prudenza; quindi, in relazione al ritiro in tutti i Paesi dell’UE, è scattato il divieto di impiego in virtù della L 94/98 • Sanzioni - deferimento all’Ordine e violazione art. 650 cp (ammenda e arresto per mancato rispetto di provvedimenti a tutela della salute pubblica)

34. Impiego di sostanze brevettate Art. 68, punto b) DLvo 10.2.05, n. 30 La legge attuale ha praticamente reso inutilizzabile l’articolo sull’esenzione galenica così modificandolo: La facoltà esclusiva attribuita dal diritto di brevetto… non si estende… alla preparazione estemporanea… , purché non si utilizzino principi attivi realizzati industrialmente Attenzione ai brevetti d’uso: ad es. memantina e finasteride non sono sostanze brevettate, ma i medicinali che le contengono Ebixa® e Propecia® hanno brevetti d’uso

35. Fendimetrazina (anche dietilpropione ?) • Ricetta accompagnata dal PGT con durata massima di 3 mesi (FU pag. 1348) • Attenzione al preparato contestuale che deve avere una composizione documentata in un medicinale con una AIC rilasciata in Italia… sì Kclorazepato monocomposto no Kclorazepato miscelato ad altri p.a. no TRIAC, ecc..

36. P.A. soggetti a ricetta limitativa Tabella 4 Note comma 4 FU XII Se il p.a. è contenuto in un medicinale AIC soggetto a ricetta limitativa deve soggiacere alle stesse disposizioni, cioè essere: • utilizzabile solo in ambiente ospedaliero o in strutture ad esso assimilabili • vendibile su ricetta di centri ospedalieri o di specialisti • utilizzabile esclusivamente dallo specialista

37. Preparato officinale • Medicinale preparato in farmacia in base alle indicazioni di una farmacopea dell’Unione europea (o se si tratta di prep. erboristico) e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia • Sulla FU XII “Preparazioni farmaceutiche specifiche” da pag. 1014 • Visto che il preparato può essere allestito anticipatamente, richiede la compilazione del foglio di lavorazione (numerato) ai fini della tracciabilità • Tutti i preparati eseguiti (lotto) devono riportare il numero assegnato al foglio di lavorazione

38. Preparati officinali in scala ridotta • La disciplina di vendita (SOP, RR, RNR, RMR) si ricava dalle Tab. 4 e 5 della FU; in mancanza si fa riferimento ai prodotti in commercio • Il preparato officinale in scala ridotta non può superare i 3000 g di formulato presenti in farmacia • Il prezzo da applicare è “libero” e va apposto in etichetta in cifra unica • Se il preparato può essere dispensato senza ricetta (come nel caso dei preparati erboristici) l’etichetta sarà diversa da quella prevista per la somministrazione con ricetta in quanto viene a mancare il tramite del medico

39. Preparati officinali in scala ridotta • La disciplina di vendita (RR, RNR, RMR) si ricava dalle Tab. 4 e 5 della FU; in mancanza si fa riferimento al medicinale con AIC esentato dalla ricetta • Il preparato officinale in scala ridotta non può superare i 3000 g di formulato • Il farmacista può procedere ad una successiva preparazione della formula officinale purché la “scorta” non superi comunque i 3 kg • Il prezzo da applicare è “libero” e va apposto in etichetta in cifra unica; ci si può ispirare alla tariffa diminuendo l’onorario del 30-40 %

40. Foglio di lavorazione Titolo della preparazione: Vaselina salicilica 5% Data 12-7-10 N. (35) progressivo Quantità totale allestita: 1 kg Sostanze Quantità 1 Vaselina 950 g 2 Acido salicilico 50 g La quantità è stata ripartita in 20 contenitori da 50 g Periodo di validità: 6 mesi Firma del preparatore

41. Farmacia Centrale dott. Cicognani15, via del Congresso, Roma tel. 06-9845457 n. 35 del 12/7/10 utilizzare entro il 12/1/11 Acido salicilico 2,5 g Vaselina q.b a 50 g Per applicazioni locali due volte al giorno Non applicare sulle mucose Tenere lontano dalla portata dei bambini Conservare lontano da fonti di calore ed al riparo dalla luce Non disperdere nell’ambiente USO ESTERNO € 5,00

42. Foglio di lavorazione Titolo della preparazione: Magnesio cloruro Data 12-8-10 N. 36 Quantità totale allestita: 330 g Sostanze Quantità 1 Magnesio cloruro 330 g La quantità è stata ripartita in 10 flaconcini di vetro scuro ad uso farmaceutico sigillati da 33 g Periodo di validità: 3 mesi Firma del preparatore

43. Farmacia Centrale dott. Cicognani15, via del Congresso, Roma tel. 06-9845457 n. 36 del 12/8/10 utilizzare entro il 12/11/10 Magnesio cloruro 33 g Sciogliere in un litro di acqua e conservare in frigorifero Bere il contenuto di due tazzine da caffè al giorno Tenere lontano dalla portata dei bambini Conservare lontano da fonti di calore ed al riparo dalla luce Non disperdere nell’ambiente USO INTERNO € 2,00

44. Controlli sul prodotto finito • Controllo dell’aspetto • Controllo del confezionamento e in particolare della sua tenuta • Verifica della corretta compilazione dell’etichetta incluse le modalità di conservazione e vendita

45. Controllo sui preparati a dose unica • Uniformità di massa su un campione la cui dimensione dipende dalla consistenza numerica delle dosi forma (si consiglia circa il 10-15%) • Nessuna dose forma deve discostarsi dal +10 per cento del peso medio • Nel caso delle capsule il controllo si effettua sulle capsule piene • Quantità o numero di dosi-forma da dispensare

46. Soluzioni Aspetto e assenza di particelle visibili ad occhio nudo Il pH, se necessario Emulsioni o sospensioni Aspetto del preparato Ridispersibilità delle fasi Controllo sui preparati multidose

47. Documentazione preparati magistrali Si realizza annotando sulla ricetta: • N. progressivo e data di preparazione e data limite di utilizzazione • Eventuali eccipienti aggiunti • Prezzo praticato (in cifra unica) e data di spedizione • Avvertenze d’uso ed eventuali precauzioni In alternativa il farmacista appone sulla ricetta una copia dell’etichetta La ricetta deve essere firmata dal preparatore

48. Documentazione preparati officinali Foglio di lavorazione Titolo della preparazione Data N. progressivo Quantità totale allestita Sostanze Quantità 1_______________ __________ 2_______________ __________ 3_______________ __________ 4_______________ __________ Periodo di validità Firma del preparatore

49. Confezionamento • Contenitore primario scelto tra quelli previsti dalla FU e certificato dal fabbricante • Nel caso sia fornito in piccole quantità il fornitore deve fornire un certificato comprovante la conformità alla FU dei contenitori primari forniti • Deve garantire la qualità del preparato per tutto il suo periodo di validità • Deve consentire un agevole e razionale prelievo del medicinale • Può essere sigillato qualora esigenze tecniche lo rendano consigliabile (bustine termo-saldate, blister, ecc.)

50. Conformità del confezionamentoesempio “Con la presente si certifica che tutti i contenitori ceduti da quest’azienda alla farmacia sono conformi alle specifiche indicate dalla Farmacopea in vigore” Firma del direttore tecnico o del legale rappresentante dell’azienda • Altrimenti marchiatura del contenitore o cartone o involucro che riporti la conformità