UTILITATEA ELASTOGRAFIEI ULTRASONOGRAFICE

1. UTILITATEA ELASTOGRAFIEI ULTRASONOGRAFICE ŞI A REZONANŢEI MAGNETICE CA METODE NEINVAZIVE COMPLEMENTARE DE EVALUARE A FIBROZEI ÎN AFECŢIUNILE HEPATICE CRONICE

2. INSTITUTUL NAŢIONAL DE BOLI INFECŢIOASE "PROF. DR. MATEIBALŞ" INBI Matei Balş CO Bucureşti, Strada Dr. Grozovici, nr. 1, sector 2, cod poştal 021105, telefon (021) 318 61 00, fax (021) 318 60 90, www.mateibals.ro Director proiect:  Conf. univ. dr. Florin CĂRUNTU

3. P1 UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA Responsabil ştiinţific proiect:  Prof. univ. dr. Tudorel CIUREA

4. PROCESAREA AVANSATĂ A INFORMAŢIEI MEDICALE ÎN VEDEREA TRANSFERĂRII REZULTATELOR CERCETĂRII PENTRU ASIGURAREA SĂNĂTĂŢII UMANE ÎN TRATAREA UNOR BOLI INFECŢIOASE INBI Matei Balş P2 SPITALUL CLINIC JUDEŢEAN DE URGENŢĂ CRAIOVA Responsabil ştiinţific proiect:  Dr. Cristina MarianaCALANGIU

5. PROCESAREA AVANSATĂ A INFORMAŢIEI MEDICALE ÎN VEDEREA TRANSFERĂRII REZULTATELOR CERCETĂRII PENTRU ASIGURAREA SĂNĂTĂŢII UMANE ÎN TRATAREA UNOR BOLI INFECŢIOASE INBI Matei Balş P3 Responsabil ştiinţific proiect:  Dr. Bogdan POPA

6. Introducere Hepatitele cronice reprezinta o problema de sanatate publica cu impact social si economic important, datorita incidentei si prevalentei inalte, internarilor spitalicesti repetate, dar si a probabilitatii de evolutie spre complicatii serioase (ciroza hepatica si carcinom hepatocelular).

7. In acest moment, biopsia hepatica este considerata procedura de electie pentru diagnosticul corect, pentru ca este capabila sa ofere tesut hepatic pe baza caruia se poate stabili cu exactitate gradul activitatii necroinflamatorii si stadiul fibrozei.

8. Avantajele unor metode non-invazive care ar putea sa imbunatateasca metodele invazive actuale de diagnostic par evidente, iar testele biochimice de evaluare a activitatii (Actitest) si fibrozei (Fibrotest), respectiv evaluarile imagistice prin elastografie ultrasonografica si rezonanta magnetica cu substanta de contrast (SPIO), ar putea reprezenta metodele ideale.

9. ELASTO-HEP propune o unificare a eforturilor dispersate la nivelul departamentelor de gastroenterologie si hepatologie din tara, in cooperare cu clinicile de boli infectioase, cu formarea unui curent unificator eficient. Informatia obtinuta in fiecare domeniu (clinic, imagistic si statistic), va crea baza unui program de educatie medicala continua care va include dezvoltarea unui website de telemedicina functional si crearea unor CD-uri educationale.

10. Din cunostintele noastre, utilitatea elastografiei ecoendoscopice, in special in comparatie cu rezonanta magnetica, si avand ca metoda standard de diagnostic biopsia hepatica, nu a fost testata pana acum intr-o maniera clinica.

11. Situaţia pe plan naţional şi internaţional Hepatita cronică este o boală determinată de o mare varietate de agenţi etiologici, caracterizată prin inflamaţia cronică a ficatului asociată în grade diferite cu necroză hepatocelulară şi fibroză, cu o evoluţie care persistă mai mult de 6 luni.

12. Situaţia pe plan naţional şi internaţional Principalii factori etiologici sunt virusurile hepatice B şi C (HBV şi HCV) cu transmitere parenterală prin:  sânge contaminat,  transfuzii incorect controlate,  materiale sanitare neverificate corespunzător,  administrare intravenoasă a drogurilor  proceduri diverse care întrerup continuitatea barajului cutanat (cercei, tatuaje, etc.)

13. Situaţia pe plan naţional şi internaţional Datorită incidenţei şi prevalenţei înalte, internărilor spitaliceşti repetate, probabilităţii de evoluţie spre complicaţii serioase (ciroză hepatică şi carcinom hepatocelular), hepatitele cronice reprezintă o problemă de sănătate publică cu impact social si economic important.

14. Infecţia cu HBV reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, datorită severităţii implicării ficatului şi, totodată, datorită numărului mare de subiecţi infectaţi. Astfel, ultima statistică WHO a dezvăluit că aproximativ 2 miliarde de persoane (aprox. o treime) din populaţia globului au suferit o infecţie cu HBV, urmată de infecţie cronică la aproximativ 400 de milioane de persoane.

15. Infecţia cu HBV şi bolile de ficat asociate reprezintă a noua cauză de deces la o scară globală (mai mult de 1 milion de persoane moarte în fiecare an). Estimările pentru Europa arată ca aproximativ 1 milion de persoane sunt infectate anual cu HVB şi aproximativ 90 000 de persoane sunt purtători cronici. Riscul bolii cronice de ficat este variabil cu vârsta, fiind:  90% la nou-născuţi,  20-50% dacă infecţia a survenit între 1 şi 5 ani  sub 5% la adulţi.

16. Infecţia cu HCV implică aproximativ 3% din populaţia globului (170 de milioane de pacienţi), cu o prevalenţă de aproape 5% în România. Studiile prognostice au arătat că în intervalul 1998 - 2008 infecţia cronică HCV va determina o creştere a:  cirozei hepatice cu 60%,  carcinomului hepatocelular cu 70%,  mortalităţii cauzată de bolile hepatice cronice cu 225%  necesităţii transplantului cu 525%.

17. Prin prisma acestor date epidemiologice, considerăm că este o prioritate diagnosticul precoce, tratamentul individualizat şi monitorizarea pacienţilor cu hepatită cronică. Articolele şi cărţile publicate în departamentele noastre în ultimii 5 ani o dovedesc, ca şi implicarea în comisii teritoriale de aprobare a tratamentului antiviral pentru pacienţii cu hepatită cronică, în zonele arondate Craiovei şi Bucureştiului.

18. În acest moment, biopsia hepatică este considerată procedura de elecţie pentru diagnosticul corect, pentru că este capabilă să ofere ţesut hepatic pe baza căruia se poate stabili cu exactitate gradul activităţii necroinflamatorii şi stadiul fibrozei. Metoda constă în prelevarea de mici fragmente tisulare hepatice, care sunt examinate anatomopatologic pentru evidenţierea inflamaţiei, necrozei, fibrozei şi steatozei, fiind apoi elaborate scoruri în diferite sisteme (în principal METAVIR şi Ishak).

19. Acurateţea evaluării stadiului şi gradului este de doar 65-75%, în funcţie de dimensiunile fragmentului de ţesut şi luând în considerare erorile de eşantionare, respectiv de prelucrare a probei. În plus, biopsia hepatică este o metodă invazivă cu complicaţii posibile, cu severitate variabilă: complicaţii ameninţătoare de viaţă de 3 la 1000 biopsii şi chiar mortalitate de 3 la 10 000 de biopsii.

20. Datorită sensibilităţii şi specificităţii scăzute ca si riscurilor potenţiale ale biopsiei hepatice, există încercări de dezvoltare a unor metode noi pentru stadializarea şi monitorizarea evoluţiei bolilor hepatice cronice: teste de laborator şi imagistice.

21. Sensibilitatea şi specificitatea testelor serologice se situează în prezent între 50 şi 80% (Actitest), şi, respectiv, 35 şi 80% (Fibrotest). Aşadar dezvoltarea noilor metode imagistice pentru evaluarea activitatii necroinflamator si fibrozei la pacienţii cu hepatită cronică, va fi cu siguranţă de folos pentru evaluarea pacienţilor şi totodată pentru individualizarea tratamentului.

22. Examenul obiectiv prin palpare este o metodă clasică folosită de medici pentru a detecta prezenţa anomaliilor care ar putea indica o leziune patologică, de obicei pentru că proprietăţile mecanice ale ţesuturilor bolnave sunt diferite de cele ale ţesuturilor normale care le înconjoară. Palparea este, totuşi, inerent limitată la organele apropiate de suprafaţa tegumentului.

23. În ultimele decade diferitele metode imagistice au înlocuit palparea, datorită detectării altor proprietăţi care au fost asociate cu ţesuturile lezate, de exemplu conţinutul în apă (rezonaţa magnetică) sau împrăştiere acustică tisulară (ecografia).

24. Pentru că proprietăţile mecanice ale ţesuturilor normele şi bolnave au importanţă patologică, dezvoltarea unei măsurători directe a elasticităţii tisulare ar fi foarte importantă pentru caracterizarea ţesuturilor, în completarea informaţiilor deja obţinute prin metodele imagistice convenţionale.

25. Dezvoltarea vizualizării tridimensionale a elasticităţii (elastografia 3D) ar putea adăuga informaţii suplimentare, conferind abilitatea de a explora regiuni ale corpului inaccesibile în mod normal prin palpare directă. Validarea elastografiei ar putea reprezenta probabil pasul iniţial către imagistica tactilă, cu vizualizarea şi reconstrucţia distribuţiei elasticităţii tisulare pe suprafaţe explorabilă la distanţă.

26. Imagistica elasticităţii cuprinde în mod curent o serie de tehnici care descriu un răspuns sau o proprietate mecanică a ţesuturilor, oferind informaţii complementare imaginilor ecografice. Recent, elastografia a fost folosită, cu rezultate promiţătoare, în evaluarea fibrozei în bolile cronice ale ficatului, măsurând duritatea ficatului.

27. Elastografia ultrasonografică (US) a fost, de asemenea, recent dezvoltată pentru aplicaţii clinice, permiţând analiza în timp real a comportamentului dinamic al ţesuturilor, în timp ce procesarea semnalului este foarte similară cu metodele Doppler. Metoda dezvăluie proprietăţile fizice ale ţesuturilor, caracterizând diferenţa de duritate între ţesuturile patologice şi normale. Aceste informaţii pot fi obţinute în timpul scanării în timp real, rezultatele fiind relevate prin suprapunerea color peste imaginea alb-negru a ecografiei convenţionale.

28. Rezonanţa magnetică (RM) este o tehnică imagistică ce foloseşte protonii de hidrogen din organism pentru producerea imaginilor. Imaginile obtinute sunt caracterizate de un contrast foarte bun si au diferentiere tisulara excelenta. De la introducerea în practica medicală, această tehnică imagistică a devenit o metodă de elecţie în diagnosticul şi caracterizarea patologiei hepatice de tip tumoral sau difuz.

29. Cuantificarea neinvaziva a fibrozei hepatice prin rezonanta magnetica a devenit in ultimul timp un domeniu de interes, stimuland cautarea unor noi metode de evaluare. Cele mai utilizate tehnici RM de evaluare a modificărilor parenchimatoase difuze din hepatita cronică şi ciroză se bazeaza pe analiza cantitativa şi calitativa a caracteristicilor morfologice dupa administrarea diferitelor tipuri de agenti de contrast (extracelulari sau reticulo-endoteliali specifici).

30. Particularitatile incarcarii cu contrast a parenchimului hepatic in diferite faze vasculare, analizate pe baza examenului dinamic RM dupa administrarea de agenti de contrast nespecifici (gadolinium), au evidenţiat ca hipercaptarea parenchimatoasa arteriala difuza indica arii de distrucţie hepatocelulară şi necroză, în timp ce leziunile liniare care se incarca tardiv concorda cu prezenţa fibrozei.

31. Particulele superparamagnetice de oxid de fier (superparamagnetic iron oxide particles - SPIO) fac parte din clasa agentilor de contrast RM reticulo-endotelial specifici, cu un mecanism de acţiune total diferit. SPIO este preluat de celulele Kupffer hepatice şi acţionează prin scurtarea timpului T2 de relaxare. Consecutiv, intensitatea semnalului parenchimului hepatic scade, excepţie făcând ariile în care nu se găsesc celule Kupffer. Ţesutul fibros apare astfel hipersemnal pe secvenţele T2 comparativ cu parenchimul înconjurător, datorita absentei celulelor Kupffer din regiunea respectiva.

32. Un studiu recent bazat pe analiza calitativa demonstreaza existenta unei relatii intre stadiile avansate de fibroza si modificarile intensitatii semnalului RM dupa administrarea SPIO. Cu toate acestea, pana la momentul actual, nu s-a reusit inca stabilirea unei relatii cantitative între intensitatea semnalului parenchimului hepatic după administrarea SPIO şi gradul de fibroză la pacientii cu hepatita cronică şi ciroză.

33. Luand in considerare aceste observatii, exista premise ca pe baza examenului RM cu SPIO sa fie posibila stabilirea unei corelatii cantitative intre variatia semnalului parenchimului hepatic dupa administrarea SPIO si gradul fibrozei evaluat prin examen histologic.

34. Din cunoştinţele noastre, utilitatea elastografiei ecoendoscopice, în special în comparaţie cu rezonanţă magnetică, şi având ca metodă standard de diagnostic biopsia hepatică, nu a fost testată până acum într-o manieră clinică.

35. Obiective Ne propunem, folosind un grup de pacienţi incluşi în programul naţional de tratament pentru hepatita cronică, să creăm un mediu de cercetare în continuă dezvoltare, în care paşii vor reprezenta activităţile de bază folosite pentru evaluarea pre-tratament a pacienţilor (screening-ul activ, diagnosticul precoce al hepatitelor cronice prin metode convenţionale).

36. Aceste activităţi sunt urmate de tehnici imagistice de ultimă oră (elastografie ultrasonografică şi rezonanţă magnetică), ca şi o prelucrare statistică modernă suplimenatată prin folosirea tehnicilor de telemedicină, încorporate într-o reţea de excelenţă metropolitană. Aceasta va conduce în final la crearea premizelor unei aplicări practice eficiente a rezultatelor obţinute, cu scopul final de descreştere a mortalităţii şi morbidităţii induse de hepatitele cronice, ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular.

37. Principalele obiective ale proiectului nostru includ:  extensia volumului de cunoştinţe în ceea ce priveşte evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice;  evaluarea utilităţii metodelor imagistice recente (elastografie US şi RMN) în cuantificarea fibrozei hepatice;  analiza comparativă a metodelor imagistice recente prin folosirea unui pachet statistic complex;

38.  analiza imagistică îmbunătăţită prin utilizarea tehnicilor de detecţie a marginilor şi analiză a histogramelor, implementate în soft-uri JAVA cu programe care pot fi uşor descărcate în pagini web;  aplicarea tehnicilor data-mining:  OLA,  clasificare generală (analiza clustering si modele de arbori, etc );

39.  dezvoltarea unei reţele de telemedicină care să încurajeze activităţile de învăţământ la distanţă şi educaţie medicală continuă (EMC) ca o bază pentru dezvoltarea viitoare.

40. Scurtă prezentare ştiinţifică Scopul proiectului de cercetare este stabilirea valorii elastografiei ultrasonografice (US) în comparaţie cu rezonanţa magnetică cu substanţă de contrast pentru diagnosticul non-invaziv şi stadializarea fibrozei hepatice. Biopsia hepatică va fi utilizată, de asemenea, ca metodă standard de aur pentru diagnostic.

41. PROCESAREA AVANSATĂ A INFORMAŢIEI MEDICALE ÎN VEDEREA TRANSFERĂRII REZULTATELOR CERCETĂRII PENTRU ASIGURAREA SĂNĂTĂŢII UMANE ÎN TRATAREA UNOR BOLI INFECŢIOASE INBI Matei Balş ECHIPA DE CERCETARE VĂ MULŢUMEŞTE PENTRU ATENŢIA ACORDATĂ!