Health technology assessment: l’esperienza dell’Azienda ospedaliera di Verona nei Farmaci e Dispositivi medici

1. Health technology assessment:l’esperienzadell’Azienda ospedaliera di Veronanei Farmaci e Dispositivi medici Giovanna Scroccaro, Paola Marini Servizio di Farmacia

2. Health Technology assessment • La valutazione della innovatività • Il monitoraggio dell’utilizzo

3. La valutazione della innovatività • La Commissione Terapeutica del Farmaco attiva dal 1976 • La Unità di Valutazione e Monitoraggio dei Dispositivi attiva dal 2001

4. La valutazione della innovativitài criteri di valutazione • Prove di efficacia (Studi clinici - metanalisi) • Valore aggiunto rispetto alle alternative disponibili (studi clinici comparativi) • Costo della tecnologia • in assoluto • rispetto alle alternative • rispetto al DRG

5. Non documentata efficacia Documentata efficacia nessun vantaggio rispetto alle alternative economicamente sostenibile non economicamente sostenibile vantaggio rispetto alle alternative economicamente sostenibile non economicamente sostenibile Dalla valutazione alla decisione Non approvato Categorie omogenee Non approvato Approvato Si rimanda alla valutazione economica aziendale (NAVE)

6. Esempi di valutazionidi farmacie dispositivi medici

7. Amifostina Nome commerciale:Ethyol Classe:H ATC: V03AF05 Categoria terapeutica: Sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici Indicazioni Ministeriali: Chemioterapia: per ridurre il rischio d’infezione correlato a neutropenia dovuta al regime di associazione ciclofosfamide e cisplatino in pazienti in stadio avanzato di carcinoma ovarico: per proteggere i pazienti portatori di tumori solidi in stadio avanzato derivanti da cellule non germinali, dalla nefrotossicità cumulativa di cisplatino e degli schemi terapeutici che lo contengono; Radioterapia: in associazione alla radioterapia standard frazionata, per proteggere dalla xerostomia acuta e tardiva nei pazienti affetti da tumore testa-collo. Alternative: Nessun trattamento registrato in Italia

8. Costo Amifostina (dati Controllo di Gestione) Per un paziente di 70 kg per ciclo di trattamento (15 giorni al dosaggio 200mg/m2) = € 2539,83 * DRG più probabili correlati all’ICD-9 per il reparto di radioterapia ** Stima effettuata sulla base del lavoro “Pasdera-Zorzet” 1999 commissionato dalla Regione Veneto

9. Sintesi della letteratura esaminata(per l’indicazione “radioterapia”) Amifostina Brizel DM, et al, J Clin Oncol 2000; 18(19): 3339-3345 Koukourakis MI, et al. J Clin Oncol 2000; 18(11): 2226-2233 Hensley ML, et al. J Clin Oncol 1999; 17(10): 3333-3355

10. Phase III Randomized Trial of Amofostine as a Radioprotector in Head and Neck Cancer Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato verso nessun trattamento (J Clin Oncol. Vol. 18, N° 19, 2000) • Obiettivi: Incidenza di xerostomia acuta o tardiva di grado  2 e mucosite acuta di grado  3; mantenimento dell’efficacia del trattamento antitumorale • N° Pazienti Reclutati : 303 pz con tumore al collo e alla testa sottoposti a radioterapia • Risultati : • Riduzione significativa di xerostomia acuta di grado  2 con Amifostina (51% vs 78%; p=0.0001) • Notevole riduzione della xerostomia cronica di grado  2 (34% vs 57%; p=0.002) • Nessuna riduzione dell'incidenza delle mucositi • Mantenimento dell'efficacia del trattamento antitumorale

11. Subcutaneous Administration of Amifostine During Fractionated Radioterapy; A Randomized Phase II Study Studio multicentrico, randomizzato, in aperto, controllato verso nessun trattamento (J Clin Oncol. Vol. 18, N° 11, 2000) • Obiettivi: Valutare l’efficacia citoprotettiva e la tollerabilità del farmaco somministrato sottocute • N° Pazienti Reclutati : 140 pz con tumori locali di stadio avanzato (al collo e alla testa, toracico, pelvico) sottoposti a radioterapia • Risultati : • RiduzioneSignificativa riduzione di mucosite faringea, esofagea e rettale nel braccio Amifostina (p=0.04) • Tempo di sospensione della radioterapia per mucosite di grado 3 significativamente più corto nel gruppo amifostina (p<0.04) • Riduzine significativa tossicità acuta a livello perineale, della cute e della vescica (p=0.0006) • Buon profilo di sicurezza/tollerabilità. La somministrazione sc si è dimostrata più sicura e semplice da effettuare rispetto a quella ev ed ha mantenuto gli effetti citoprotettivi del farmaco

12. Valutazioni CTO • La letteratura dimostra l’efficacia del farmaco nella protezione dallo sviluppo delle xerostomia indotta da radioterapia • Non esistono alternative terapeutiche • Il costo del farmaco è di € 2539,83 per trattamento e non è coperto dalla tariffa del DRG • Il reparto ha in previsione il trattamento di 10 pazienti/anno Inserimento in PTO con restrizione per il reparto di radioterapia

13. Fondaparina Nome commerciale: ArixtraClasse: H ATC: B01AX05 Categoria terapeutica: Altri antitrombotici Indicazioni Ministeriali: Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell’anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell’anca. Alternative: Eparine a basso peso molecolare (EBPM)

14. Costi comparativi in chirurgia ortopedicaprezzi al pubblico - luglio 2003

15. Costi comparativi in chirurgia ortopedicaPrezzo all’Ospedale

16. Sintesi della letteratura esaminata Fondaparina • Eriksson BI, et al. N Eng J Med 2001; 345(18): 1298-1304 • Lassen MR, et al. Lancet 2002; 359: 1715-1720 • Bauer KA, et al. N Eng J Med 2001; 345(18): 1305-1310 • Turpie AGG, et al. Lancet 2002; 359: 1721-1726 • Eriksson BI, et al. Arch Intern Med 2003; 163: 1337-1342 • Scientific Discussion, ARIXTRA (Fondaparinux) 2003; CPMP 115/02.

17. Duration of Prophylaxis Against Venous Thromboembolism With Fondaparinux After Hip Fracture Surgery Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (Arch intern med, vol. 163, 2003) Dosaggio: 2.5 mg di fondaparinux per i primi 7 giorni nel periodo perioperatorio e poi randomizzazione a fondaparinux o placebo per ulteriori 3 settimane. n° pazienti reclutati: 656 per chirurgia per frattura anca Risultati: • Incidenza TEV 1.4% vs 35.0% con placebo (p<0.001) • Incidenza TEV sintomatica significativamente più bassa con fondaparina (0.3%) vs placebo (2,7%), (p=0.02). • Incidenza simile di TVPed embolia polmonare fatale e non. • Episodi di sanguinamento maggiore più frequenti (valori non significativi) con fondaparina

18. Valutazione • Fondaparina si è dimostrata maggiormente efficace solo nel parametro composito (TEV) ma non nella riduzione del rischio di embolia fatale e non, e nella TVP sintomatica. • Il farmaco è attualmente registrato solo per la profilassi a breve termine mentre, nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, è già una pratica consolidata la profilassi estesa a 4-6 settimane con EBPM. • L’unico studio che valuta la profilassi a lungo termine è confrontato vs placebo e non con EBPM. • Il farmaco sembra presentare un maggior rischio di sanguinamenti rispetto al trattamento standard. • Fondaparina è più costosa delle alternative terapeutiche; questa differenza diventa molto più marcata quando le EBPM vengono considerate equivalenti e messe in gara Farmaco non inserito

19. Stent coronarico a rilasciodi Sirolimus • Nome commerciale: Cypher • Classe merceologica: Stent coronarico • Classe di rischio: III • Produttore e distributore: Cordis (Johnson & Johnson) • Marchio CE: 60914 • Struttura dello stent: Lo stent Cypher è espandibile in acciaio inossidabile, rivestito da un sottile strato basale polimerico preapplicato di farmaco Sirolimus • Alternative: Stent coronarico non medicato Bx Velocity (Cordis)

20. Stent coronarico a rilascio di Sirolimus Indicazioni • Interventi di angioplastica coronarica per migliorare il diametro del lume coronarico in pazienti affetti da malattia ischemica sintomatica con lesioni de novo delle arterie coronariche native di lunghezza < 30mm e con diametro del vaso compreso tra 2.5 e 3.5mm. Controindicazioni • Ipersensibilità al Sirolimus e ai suoi derivati o ai polimeri usati per il rivestimento dello stent (polimetacrilati) • controindicazione alla terapia antiaggregante e/o anti-coagulante • ostruzione dell’arteria coronarica che impedisce una completa dilatazione del palloncino da angioplastica.

21. Sintesi della letteratura esaminataCypher • Morice MC, Serruys PW, Sousa JE et al. A Randomized comparison of sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl Med, 2002; 346: 1773-1780. • Studio SIRIUS: risultati presentati al Transcatheter Therapeutics Meeting 2002 di Washington, non ancora pubblicati.

22. RAVEL trial: a randomized comparison of a Sirolimus eluting stent with a standard stent for coronary revascularization Studio multicentrico, controllato, randomizzato in doppio cieco (NEJM 6 giugno 2002) • Obiettivi: Evidenziare l’efficacia dello stent medicato al Sirolimus vs uno stent convenzionale non eluente farmaco in pazienti con angina pectoris. • N° pazienti reclutati: 238 pz, in 19 centri degli USA, con lesione ischemiche de novo, di piccole dimensioni (lunghe fino a 18 mm, diametro 2,5 – 3,5 mm) e su vaso singolo. • Risultati: • dopo 6 mesi dall’angioplastica, la frequenza di ristenosi intra-stent è risultata dello 0% nel braccio trattato con stent medicato vs il 26,6% del braccio di controllo trattato con lo stent tradizionale. • dopo 1 anno dall’angioplastica, rivascolarizzazione del 0,8% nei trattati vs 23,7% nei controlli. • nessuna differenza significativa tra i 2 gruppi per quanto riguarda l’incidenza di eventi cardiaci maggiori (morte,infarto del miocardio,bypass coronarico). • nessuna trombosi (subacuta o tardiva) dovuta ai 2 stents

23. Sirolimus-Eluting Stents versus Standard Stents in Patients with Stenosis in a Native Coronary Artery Studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco (NEJM october 2, 2003) • N° pazienti reclutati • 1101 pz, in 55 centri degli USA, con lesioni ischemiche più estese (lunghezza 15-30 mm, diametro compreso tra 2.5 e 3.5 mm) con possibile impianto di più stent sovrapposti per singola lesione. Vengono inclusi anche pz a maggior rischio di ristenosi, con diabete, iperlipidemia ed ipertensione. • Risultati • Trattati 1058 pazienti • Ristenosi intra-stent a 9 mesi : 3,2% nei trattati vs 35,4% nei controlli • Rivascolarizzazione a 9 mesi : 4,1% nei trattati vs 16,6% nei controlli • Nessuna differenza nella mortalità e infarto al miocardio

24. Analisi dei costi * Bx Velocity: Stent cordis non medicato

25. Valutazioni UAVM • La significativa riduzione della ristenosi dimostrata dallo stent al Sirolimus rappresenta un importante successo terapeutico della cardiologia • I risultati degli studi RAVEL e SIRIUS necessitano, però, di conferme a lungo termine • I pazienti reclutati negli studi sono fortemente selezionati e non consentono di trasferire i risultati su pazienti con caratteristiche diverse • Desta preoccupazione la nota informativa della FDA del luglio 2003 relativa al raro, ma potenziale rischio di trombosi associato all’uso del Cypher • Il costo dello stent è di € 2.392/trattamento e non è coperto dalla tariffa del DRG per intervento nel paziente infartuato • E’ necessario individuare precise linee-guida per la selezione dei pazienti

26. Decisione finale • Distribuzione nominale • Ribadire i criteri di selezione applicati negli studi • Analisi delle cartelle cliniche per verificare correttezza dei criteri di inclusione • Incontro con utilizzatori per definire un protocollo d’impiego

27. Analisi dei criteri di utilizzodei drug eluting stentpressol’Azienda Ospedaliera di Verona • Direzione Medica O.C.M. • U.O. Cardiologia O.P.

28. Criteri ritenuti appropriati per l’utilizzo • In assenza di linee guida nazionali si è fatto riferimento alle indicazioni elaborate dalla Commissione Cardiologica e Cardiochirurgica della Regione Emilia Romagna • Pazienti ad alto rischio di ristenosi per le caratteristiche della lesione/vaso/paziente • Pazienti ad alto rischio di conseguenze funzionali in caso di ristenosi Le condizioni ad alto rischio in cui è indicato l’impianto di stent eluente sono state classificate in 8 categorie.

29. Sono state revisionate 38 cartelle cliniche di pazienti sottoposti ad intervento con stent medicato

30. Conclusioni 23 pazienti rispetto ai 38 sono stati trattati secondo le linee guida proposte dalla Commissione regionale Emilia Romagna

31. La valutazione comparativadi prodotti simili:le Amfotericine lipidiche

32. Costi comparativi delle diverse formulazioni di Amfotericina B

33. Wingard JR et al, Clin Inf Dis 2000; 31: 1155-1563 RCT Trattamento empirico in pazienti con neutropenia febbrile N° pazienti reclutati: 250 Dosaggi: rapporto 1:1:1 Abelcet 5 mg/kg/die Ambisome 3 mg/kg/die Ambisome 5 mg/kg/die Fleming RV et al, Leuk Lymphoma 2001; 40(5-6): 511-520 RCT Trattamento di infezioni sospette o documentate in pazienti con leucemia N° pazienti reclutati: 75 Dosaggi: rapporto 1:1 3-5 mg/kg/die Ambisome 3-5 mg/kg/die Abelcet Studi di confronto tra le formulazioni lipidiche di Amfotericina B

34. Efficacia: nessuna differenza in termini di risoluzione della febbre Sicurezza: minore incidenza di reazioni correlate all’infusione (brividi o tremore) con Ambisome (p0.001) incidenza significativamente minore di nefrotossicità con Ambisome maggior percentuale di pazienti con Abelcet ha interrotto la terapia pertossicità (p=0.004) Efficacia: percentuale di risposta complessiva maggiore per Abelcet (p=0.03) Sicurezza: minor incidenza di reazioni correlate all’infusione di grado lieve o moderato per Ambisome nessuna differenza in termini di nefrotossicità nessuna differenza nella percentuale di interruzione della terapia per tossicità maggior incidenza di epatotossicità di grado lieve per Ambisome (p=0.02) Risultati

35. Linee guida per l’utilizzo di Amfotericina B A.O. Verona • 1^ Linea : Amfotericina B desossicolato In caso di: • grave insufficienza renale (creatininemia > 2,5 mg/dl) • ipopotassiemia refrattaria alla terapia sostitutiva • recidiva di precedente infezione trattata con Amph B lipidica • reazione immediata all’infusione di Amph B molto grave • broncospasmo con Amph B • trapianto • 2^ Linea : Amfotericina B in complesso lipidico economicamente più conveniente (ad oggi Abelcet) In caso di: • comprovata intolleranza(febbre, brivido, tremori) • condizioni di infezione cerebrale comprovata • 3^ Linea : Amphotericina B in complesso lipidico più costosa (ad oggi Ambisome)

36. Valutazioni Commissione FarmaciAnno 2002

37. Valutazioni Commissione DispositiviAnno 2002

38. Valutazione della documentazione scientifica e dei costi esame andamento spesa della UO richiedente rispetto al budget assegnato Decisione acquisto Valutazione a posteriori rispetto all’inserimento nel Repertorio Farmacia Farmacia Farmacia Commissione Terapeutica La valutazione delle richieste urgenti di nuovi Farmaci

39. Valutazione della documentazione scientifica e dei costi esame andamento spesa della UO richiedente rispetto al budget assegnato Predisposizione relazione Decisione acquisto Valutazione a posteriori rispetto all’inserimento nel Repertorio Farmacia Farmacia Farmacia Dir. Sanitaria Commissione Dispositivi La valutazione delle richieste urgenti di nuovi D M

40. Monitoraggio dell’uso • Acquisto o distribuzione nominativa. Alcuni farmaci o dispositivi vengono distribuiti solo per pazienti selezionati secondo criteri definiti delle Commissioni valutative. La richiesta è nominale, firmata dal medico e attesta la presenza delle indicazioni .

41. Monitoraggio dell’usoAnalisi dei consumi per centro di costo • Frequenza Trimestrale • Indicazione dei Reparti con incremento di spesa rispetto al Budget assegnato • Indicazione dei farmaci o dispositivi responsabili dell’incremento • Indicazioni sulla attività della UO • Contatto con il Responsabile della UO e richiesta di relazione motivata • Riunione con UO LEGENDA : F= Farmacia CG = Controllo di Gestione CG F CG F F

42. Monitoraggio dell’usoanalisi per grosse categorie di farmaci e dispositivi medici • Frequenza Annuale • le commissioni Farmaci e Dispositivi analizzano annualmente • l’andamento dei consumi per categorie farmaceutiche e merceologiche rispetto l’anno precedente • i reparti responsabili delle variazioni rilevanti • pianificano se necessario interventi trasversali

43. Valutazione dei consumi Individuazione del problemaproposta di linee guida L’esempio dei Defibrillatori Cardioverter

44. Azienda Ospedaliera VeronaConsumi protesico per classe merceologica 2001 vs 2002

45. Azienda Ospedaliera VeronaConsumi pacemakers e cardioverters2001 vs 2002

46. Cardioverter impiantabili:cosa dice la letteratura scientifica • Implantable Cardioverter Defibrillators in Primary and Secondary Prevention: A Systematic Review of RCT • Editoriale The Clinical Use of Implantable Cardioverter Defibrillators: Where Are We Now? Where Should We Go? Annals of Internal Medicine 2003

47. Guidelines per cardioverters e defibrillatori impiantabili (ICDS) • Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C et al. Update of the guidelines on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology. European Heart Journal 2003; 24: 13-15 • National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of implantable cardioverters defibrillators for arrhythmias. NICE 2000, official website www.nice.org.uk

48. Primaryprevention in post Myocardial Infarction with or without heart failure EF=Ejection fraction ICD=Implantable cardioverter defibrillator PES=Programmed electrical stimulation PUFA=Polyunsaturated fatty acids VT=Ventricular tachycardia Update Of The Guidelines On Sudden Cardiac Death Of The European Society Of Cardiology. European Heart Journal (2003) 24, 13-15

49. Dilated cardiomyopathy ICD = Implantable cardioverter defibrillator Update Of The Guidelines On Sudden Cardiac Death Of The European Society Of Cardiology. European Heart Journal (2003) 24, 13-15

50. HTA : organizzazione e risorse Le Commissioni valutative