파미셀 주식회사의 HISTORY

2. 파미셀 주식회사의 HISTORY

3. 파미셀 성장 로드맵 (2015~) 세계적인 의약&의료 전문기업으로 도약 글로벌 리딩기업으로 도약 첨단의료복합 타운 운영-휴양과 특화된 의료서비스 제공 줄기세포치료제 지속적인 개발 줄기세포관련 해외사업 활성화 (2012~2014) 고부가가치 상품개발 바이오 기업으로 정착 줄기세포치료제의 제조/판매 안정화 후속 줄기세포치료제 개발 전문서비스 제공-CMO, 세포생산 배지, 제조 및 품질관리, 운송, 보관 등 세포치료제 대규모 처리시설 확보 줄기세포치료 전문병원 설립준비 및 실행 줄기세포 관련 해외사업 진출 (~2011) 줄기세포치료제 개발 및 판매 사업포트폴리오 안정화 성공적 M&A를 통한 안정적 매출구조 확보 상품 및 서비스 매출증대를 위한 유통망 확보 줄기세포치료제 유통망 개척 신규사업 진출을 위한 자금확보

4. 줄기세포보관사업 OVERVIEW OF STEM CELL BANKING

5. 사업배경 “현대의학의 발전에도 불구하고, 주요 난치성 질환의 유병률 및 질병사망률은 지속적 증가”

6. 사업배경 • 성체줄기세포 보관사업 동기 (목적) • 1. 성체줄기세포 보관시장의 선점 • - 해외 및 국내의 경우 성체줄기세포보관 시장이 본격적으로 시장에 소개되고 있으나, • 현실적으로 보관된 줄기세포를 원료의약품으로 사용하기 위해서는 • 보관 사업 주체의 신약개발 능력 및 해당질환의 품목허가 여부가 매우 중요한 사항임. • 당사는 다양한 줄기세포이용 신약개발 파이프라인을 보유하고 있으며, • 세계최초로줄기세포치료제의 품목허가를 받았으며향후 시장경쟁에서 유리한 위치이므로, • 적극적인 마케팅을 통하여 시장선점을 목표로 하고 있음. • 2. 보관된 줄기세포의 부가가치 생산 • - 줄기세포보관을 통해 미래 의약품 사용 End User를 미리 확보하고, • 보관계약 재계약 등에 의한 지속적 매출 확보 가능 • - 향후 미래 동종 성체줄기세포치료제의 Donor cell bank 로써 확대 가능 • 3. 치료효율 극대화 • - 세포의 기능이 좋은 시기에 세포를 보관하여 세포의 증식력과분화능이 좋은 세포를 질병발생시 사용 • - 많은 난치성 질환들(심근경색, 뇌경색, 척수손상 등)은 발병시 신속한 치료가 치료효율이 높음이 보고되고 있음

7. 왜 “미리” 보관해 두어야 하는가? • 1. 건강할 때 미리 보관되어져야 합니다. • 노화된 세포일수록 세포의 증식력과 분화능력이 감소되어 집니다. • 세포치료제 사용시 오염되지 않은 세포여야만 합니다. • 2. 치료 시기가 매우 중요합니다. • 조기치료 여부에 따라 치료효과가 결정되는 중요 요소입니다. (Golden Period Time)

8. 어떤 기업에 보관하여야 하는가 ? • 보관된 줄기세포는 향후 각종 난치성 질환이 발병하였을 경우, 세포치료제로 사용하기 위하여 • 보관되어지는 것입니다. 가장 중요한 것은 보관회사가 세포치료제를 제조할 수 있는 단계인지, • 또한 다양한 신약개발 파이프라인을 가지고 있는지가 매우 중요합니다. “ 국내 줄기세포치료제 상용화 단계 비교 ” 자료 출처 : 식품의약안전청

9. 상품소개 • TWELVE-ADULT (투웰브-어덜트) 상품명 • 330만원 (VAT포함) 상품가 • 의뢰인의 골반 뼈에서 골수혈액을 채취하여 이로부터 MNC(Mononuclear cells)를 분리. • 15년간 냉동 보관하고, 의뢰인의 요청 시 제공하는 서비스 상품임. 상품내용 • 의뢰인이 요청할 경우 최대 2번 제공 가능한 세포를 보관하지만 회사는 1회 기본제공을 • 담보하며, 제공시점으로 보관계약은 종료됨. • 의뢰인이 치료목적의 줄기세포치료제의 공급을 요청할 경우 해당 의료기관의 처방에 의 • 해 공급되어지며 보관료를 제외한 약제비는고객 부담임. • 보관된 세포의 공급을 요청할 경우 세포배양 등의 처리기간 (약 4주정도)을 거쳐 공급됨. 상품의 제한점 ※ ㈜파미셀은의뢰인의 줄기세포를 보관하였다가 요청이 있는 경우 이를 반환하는 것뿐이며, 그 사용여부 및 사용방법은 의뢰인과 의료기관이 결정할 사항임.

10. 보관 과정 공정장소 의료기관 골수채취 공정 중 관리시험 항온차량 운반 무 균 (BACTEC) 단핵세포의 분리 Grade 1A/1B 중간엽줄기세포의 분리 Grade 1A/1B

11. 보관 Process 계약 및 결제 혈액 검사 줄기세포 채취 줄기세포 보관 2. 혈액 채혈 4. 고객 등록 2. 계약 및 결제 1. 문의 및 상담 3. 계약 확인 1. 채취 예약 3. 검사 1. 검사 예약 1. 세포처리 2. 보관 3. 품질검사 4. 보관증발부 4. 결과 확인 3. 운송 3. 보험서류작성 2. 채취 협력병원 이원의료재단 삼광의료제단 고객센터 PHARMICELL PHARMICELL 병원내 계약양식비치, 본사결재 PHARMICELL 협력병원, 고객센터에 통보 협력병원 PHARMICELL 협력병원, 고객센터통보 협력병원, 게약서 원본수거 고객센터 병원 or 고객센터 TNT 계약서원본 수거, 고객센터통보 줄기세포 보관을 신청하면 대상자 본인의 건강상태와 보관가능 여부를 확인하기 위한 혈액검사를시행하게 됩니다. (4주내 혈액검사 항목으로 대체가능) 혈액검사 결과 줄기세포보관이 가능한 경우, 이를 통보하고 줄기세포채취일정을 확인합니다. 줄기세포의 채취는 골반 뼈에서 국소 마취 하에 시행됩니다. 채취된 줄기세포의 보관은 유핵 세포 수 측정 및 품질검사결과에 따라 재 채취가 필요할 수도 있으며, 이상이 없는 경우 줄기세포는 15년간 안전하게 보관됩니다.

12. Process - 혈액검사 • 혈액검사 시행 목적 : • 제품의 제조과정이나 저장과정 중 바이러스나 유해인자가 다른 사람들(연구원, 운반자, 다른 세포치료제 투여환자 등) 및 보관시설에 전염되거나 환경에 유출되는 것을 방지하기 위해 검사를 수행 • 혈액검사 시행 방법 : • 줄기세포 보관 희망고객은 줄기세포 채취 전, 당사의 협력병원을 방문하여 혈액 채취를 하게 되며, 적합할 경우에만 • 줄기세포 채취를 시행하도록 한다. • - 검사결과는 혈액채취 이후 2~3일 경과한뒤 FCB-Twelve에서 고객에게 직접 통보 • - 협력병원은 이원의료재단의 지역담당자에게 FCB-Twelve 줄기세포보관 관련 혈액검사임을 통보

13. Process – 채취 Kit • Bone Marrow • Aspiration Needle • 검체 수거용 • Sodium Heparin Tube 10mL • 세포 수거용 Box • 스티커 • (수거용) • 스티커(챠트용) • 비닐 Bag

14. Bone Marrow Aspiration Bone Marrow Aspiration (Posterior Superior Iliac Spine)

15. Front Position • 양측 후장골능의 위치를 파악한다. • 반드시 중앙의 척추와 양측 후장골능을모두 확인한다. • 골수채취할 부분을 3회 반복 소독한다. • 반경 10cm 이상 소독한다. • 국소마취제로 피부와 피하, 후장골능의골막까지 마취한다. • 이때 피부로 부터후장골능의깊이를판단한다. • 마취 이후 피부에 묻은 베티딘을알콜솜으로 소독 • 골수채취용 바늘을 피부로부터 직각으로삽입하여 골막과 골을 관통한다. • 골막까지 마취된 경우 허리 통증이 유발되지 않는다. • 골수를 흡입한다. • 흡입시 통증이 유발될 수 있으니. 천천히 흡입한다. • (약 15~20mL 정도 흡입) • 헤파린이 담겨있는 튜브의 초록색 캡은반드시 알코올 솜으로 소독 후 말린다. • 혈액이 응고되기 전 신속히 튜브에 담고흔들어 응고를 방지 한다. • 골수채취 후 5분간 압박 지혈 후 거즈를 두껍게하여 압박 한다. • 똑바로 눕게한 후 무릎을 구부려 압박지혈이 되도록 30분간 유지한다.

16. Lateral Position • 양측 후장골능의 위치를 파악한다. • 반드시 중앙의 척추와 양측 후장골능을모두 확인하며, 손톱 또는 마킹팬으로 표시한다. • 골수를 채취할 부분을 동심원을 그리며 3회 반복 소독한다. • Perineal area도 따로 소독하여 감염을 예방한다. • 반경 10cm 이상 소독한다. • 국소마취제로 피부와 피하, 후장골능의골막(Periosteum)까지 Advanced하며 마취한다. • 이때 피부로부터 후장골 능이 깊이를판단한다. • 골수채취용 바늘을 피부로 부터 직각으로삽입하여 서서히 골막과 골을 관통한다. • 골막까지 마취된 경우 허리 통증이 유발되지 않는다. • 골수를 흡입한다. • 흡입시 통증이 유발될 수 있으니. 천천히 흡입한다. (약 20mL 정도 흡입) • 헤파린이 담겨있는 튜브의 초록색 캡은반드시 알코올 솜으로 소독 후 말린다. • 혈액이 응고되기 전 신속히 튜브에 담고흔들어 응고를 방지 한다. • 골수채취 후 5분간 압박 지혈 후 거즈를 두껍게하여 압박 한다. • 똑바로 눕게한 후 무릎을 구부려 압박지혈이 되도록 30분간 유지한다.

17. Banking Process • 줄기세포 채취 전 채취방법에 대한 설명 및 기본문진사항을 체크한다. • PSIS의위치확인 : 반드시 정 중앙의 척추위치를 확인한 후 양측 Post. Sup. Iliacspine을 확인하여 채취할 부위를 손톱으로 표시한다. • 피부소독 실시 : 3회 반복하여 동심원을 그리며 소독하고, Perineal area 도 소독하여 감염을 예방토록 한다. • 채취부위에 소공포를 덮는다. • 국소마취 실시 : 피부와 피하에서 골막(Periosteum)까지 Advanced 하며 마취한다. Periosteum까지 도달후 주변부위까지 충분한 마취제를 사용하여 통증을 억제할 수 있도록 한다. 피부에 묻은 Povidone을 알코올로 닦는다. • 채취 부위에 얇은 Blade를 이용하여 피부를 incision 한다 (약 3mm 정도) • 골수채취 Needle이 Periosteum에도달하면 1cm 정도 Advanced 하여 Bone marrow cavity에 도달하도록 한다. • 골수흡입시 Negative Pressure에 의해 통증이 올수 있으므로 서서히 흡입한다. • 혈액응고 방지를 위하여 채취된 골수혈액은 간호사가 채취 즉시 Cap이소독된 Sodium Heparin Tube에 6mL 정도씩 분주하여 4개의 • Tube에 담는다. (총 20mL ~ 25mL) • 채취 후 출혈을 예방하기 위하여 Compression 하면서 Needle을 제거한다. • Povidone을 이용하여 피부를 소독한다. • Gauze를 접어 채취부위에 덮은 후 Plaster로 압박하여 출혈을 예방한다. • 바르게 눕히고 무릎을 구부려 약 30분간 압박하여 출혈을 예방한다. • 골수채취 후 귀가 당일 목욕금지, 익일 오전에 거즈제거 후 반창고 부착, 익일 오후부터 샤워가능(사우나 및 목욕은 2일 이후 실시) 안내 • 채취부위는 멍처럼, 누르면 불편함을 느낄 수 있고, 이는 약2~5일 이내 없어짐.

18. 3. Banking Process - 세포운송 협력채혈센터 Pharmicell 연구소 • Order / Pick-up / 도착 • (월~금)오전 10:00~12:00 / 오후 12:00~14:00 / 익일 오전 09:30~10:30 • (월~금)오후 15:00~18:00 / 오후 17:00~20:00 / 익일 오전 09:30~10:30 오더 접수 TNT 오더 발송 픽업 및 배송 오더 발송 오더발주 OPS Center 픽업 협력채혈센터 원주연구소 입고 오더 접수 배송

19. Promotion

20. Keep Your Life, Adult Stem Cell Banking Service 미래를 위해 건강과 젊음을 보관하는 Bio-Insurance[줄기세포 보관 서비스] “우리 안에 있는 자연적인 힘이야말로 진정한 병의 치료제이다” - 히포크라테스 (기원전 460~377) “Natural forces within us are the true healers of disease” - Hippokrates (BC 460~377)

21. 세포치료제사업 OVERVIEW OF CELLGRAM

22. 자가골수유래 중간엽줄기세포치료제

23. 2 1 Development of Stem Cell Product 줄기세포의 치료영역 (임상 시험)

24. Development of Stem Cell Product · 주성분 : 자가유래 중간엽줄기세포(별규) – 5~10 x 107개 · 완충액 : 탄산수소나트륨 K.P. 적량 · 보존액: 생리식염주사액 K.P. 10ml 저장방법 및 유효기간 적응증 성 분 흉통 발현후 72시간 이내에관상동맥성형술을 시행하여재관류된 급성 심근경색 환자에서의 좌심실구혈률(LVEF)의개선 주사제의 적량 관동맥 내 투여 (Intracoronary Artery Infusion) 투여 경로 • 본 의약품 하나의 사전 충전형 주사기 용량 및 분량은골수채취시환자의 체중에 기준하여 제조되며, 관상동맥 내로 투여함 • 60kg 이하 : 10㎖ / 5 X 107 세포 수 • 61kg ~ 80kg : 14㎖ / 7 X 107 세포 수 • 81kg 이상 : 18㎖ / 9 X 107 세포 수 용법·용량 · 밀봉용기, 상온 (20-25도)에서 보관 · 제조시로부터18시간

25. Development of Stem Cell Product Cellgram 줄기세포 치료제 생산 과정 고객 골수 채취 세포 치료제

26. Development of Stem Cell Product 파미셀㈜ GMP 시설 품질관리실 제조작업실

27. Development of Stem Cell Product Cellgram제조 공정 과정 (순서도) 공정 장소 단계 공정 명칭 공정 1 적격성 검사(혈액검사) 및 골수 채취 의료기관 단핵세포의 분리 공정 2 Grade 1A/1B 중간엽 줄기세포의 분리 공정 3 Grade 1A/1B 공정 4 중간엽 줄기세포 1차 배양 (P0 – P1) Grade 1A/1B 공정 5 중간엽 줄기세포 2차 배양 (P2-P4 or P2-P5) Grade 1A/1B 중간엽 줄기세포의 회수 공정 6 Grade 1A/1B 충전 공정 7 Grade 1A 포장 공정 8 Grade 2

28. Development of Stem Cell Product Cellgram의 제조공정 중 및 완제의약품 품질관리

29. Development of Stem Cell Product 세포치료제의 완제의약품 품질관리 기준 (기준 및 시험방법) 1. 명칭 2. 성상 (apperance) 3. 무균시험 (sterility) 4. 마이코플라스마 부정시험 (mycoplasma) 5. 엔도톡신 시험 (endotoxin) 6. 외래성 바이러스 부정시험 (adventitious virus) 7. 총세포수 측정시험 (cell number) 8. 세포생존율시험 (cell viability) 9. 확인 (identity) 10. 순도 (purity) 11. 역가(potency) 12. 동결 세포 은행 (banking): 제품의 특성에 따라 설정 (‘생물학적제제 등의 품목허가·심사규정’ 제4장 제30조) Satety Efficacy

30. Development of Stem Cell Product Price of Cell Therpeutics • 2007년 보건복지부 건강증진기금 연구사업으로 연세대학교 건강증진사업지원단에서 연구된“심혈관질환의1인당 평생 질병비용은 41,966,350원으로 산출됨. (발생을 접근법에 의해 Markov Model을 이용한 환자 1인당 평생 질병비용)

31. Development of Stem Cell Product Cellgram 줄기세포 치료제의 치료 효과 - I Primary Endpoint P value 치료군 (N=21) 대조군 (N=20) EF (SPECT) Initial 6 M 49.0 ± 11.7 55.0 ± 11.8 52.2 ± 9.1 53.9 ± 10.0 0.256 0.718 EF difference 5.9 ± 8.5 1.8 ± 6.9 0.043 • AMI 환자를 대상으로 6개월간의 F/U 결과 SPECT로 Ejection Fraction을 측정 하였을 때 5.9%의증가율을 보였음 • 그러나 Sub-Group analysis를 한 결과는 더욱 효과적인 결과를 보여주는 것임 (상기 Data는 S2B time이 12시간 이내의 환자 군임) - 2010 원주기독병원 임상 결과

32. Development of Stem Cell Product Cellgram 줄기세포 치료제의 치료 효과 - II Subgroup analysis (S2B ≤ 6hr.) P value S2B < 6h 치료군 (N=21) 대조군 (N=20) EF (SPECT) Initial 6 M 46.7 ± 10.5 55.0 ± 11.5 50.7 ± 8.6 52.4 ± 8.7 0.186 0.410 EF (Simpson) Initial 6 M 48.6 ± 8.2 50.5 ± 7.9 50.7 ± 9.4 50.5 ± 9.3 0.438 0.986 EF (MRI) Initial 6 M N=6 39.5 ± 15.7 47.6 ± 14.8 N=5 53.0 ± 10.0 52.8 ± 10.9 0.131 0.533 EF difference SPECT Simpson MRI 8.3 ± 8.3 2.0 ± 2.8 8.2 ± 8.0 1.7 ± 7.5 -0.2 ± 1.6 -0.2 ± 1.0 0.010 0.004 0.050 • EF는 Baseline과 6개월 F/U 모두 양군간에 통계학적인 차이 없었고, LVEF의호전은 치료군에서통계학적으로 유의한 호전을 보여줌 • ※ S2B : Symptom to Balloon time (증상 발생에서 최초 재관류까지 걸린 시간) - 2010 원주기독병원 임상 결과

33. Development of Stem Cell Product Clinical Reference overview - AMI • LVEF가 46%이하일 때 사망률은 급격하게 증가 46% ※ 출처 : J AM CollCardiaol2003;42:736-42

34. Development of Stem Cell Product Clinical Reference overview - AMI • V-HeFT Study I 의 8주~1년(p=0.06)까지, V-HeFT Study II의 3주~1년(p=0.17)까지의 경우,LVEF>5% 증가 시 다음해에 생존할가능성이 커짐 ※ 출처 : Circulation 1993; 83[suppl VI]: VI-17-VI-23 • LVEF 증가의의미 • - 좌심실구혈률(Left ventricular ejection fraction, LVEF)은 우리몸의 각 부분에 혈액을 공급하는 좌심실이이완하였을 때 채워진 혈액중에 수축하여 분출되는 혈액의 비율을 말함 • - 정상인의 LVEF값은 일반적으로 55%이상이며, 40~45%미만일 경우 3년 동안 사망률의 발생 위험이 6배 증가하지만, 초기보다 6개월 혹은 1년 후에 LVEF가 5%이상 호전되면 임상적으로 유의하게 사망률을 낮출 수 있음

35. 줄기세포의 치료영역(임상 시험)

36. 중간엽줄기세포 임상현황 - World Source : 미국 국립보건원NIH(www.clinicaltrial.gov)

37. 중간엽줄기세포임상현황 - Korea Source : 미국 국립보건원NIH(www.clinicaltrial.gov)

38. 중간엽줄기세포 임상현황 – 질환별 분류 Source : 미국 국립보건원NIH(www.clinicaltrial.gov)

39. 줄기세포 치료영역

40. 줄기세포 치료영역

41. 척수손상 (Tissue Engineering & Regenerative Medicine, 2010)

42. 임상시험 결과 (요약)

43. 뇌졸중(Stem Cells 2010)

44. 임상시험 결과

45. 임상시험 결과

46. 다계통위축중 (Clinical Pharmacology & Therapeutics 2008)

47. 임상시험 결과 (다계통위축중, 안전성/유효성 평가) UMSARS : 다계통위축중 환자의 일상 생활능력 평가

48. 제2형 당뇨(Type 2 Diabetes Mellitus) • 환자수 : 10명 (남성 7명, 여성 3명) • 투여방법 : Intravenous injection (정맥주입) • 투여 세포수: 1.35 x 106/kg • 인슐린 평균 복용량이 63.7±18.7 에서 34.7±13.4 IU (P<0.01) 으로 감소되었고, • C-peptide level 은 4.1 ±3.7 ng/mL에서 5.6 ±3.8 ng/mL (P<0.05) 으로 증가 • 하였습니다. 제2형 당뇨에 태반 중간엽줄기세포의 이식이 간편, 안전하고 효과적 • 인치료법으로접근할 수 있는 결과를 얻었다.

49. 발기부전 (Erectile dysfunction) • 환자수 : 7명, 평균나이 69.5세 (57세 ~ 87세) • 투여방법 : Intracavernosal infusion (해면체내주입) • 투여 세포수 : 1.5 x 107 • 인간 제대혈 줄기세포치료는 발기부전과 당뇨에 긍정적인 효과를 가진다.

50. 신장이식 (Kidney transplantation) 1.환자수 : 2명 ⓐ 22살 남자, 말기신장질환, 혈액투석, 공여자: 어머니 ⓑ 34살 남자, 말기신장질환, 공여자: 아버지 2. 투여방법 : Intravenous (정맥주입), 신장이식후 7일째 3. 투여 세포수 ⓐ 1.7 x 106/kg ⓑ 2.0 x 106/ kg 혈청 크레아티닌 농도는 7~14일 후 중간엽줄기세포 치료 환자 양쪽 모두에서 증 가하였다. 중간엽줄기세포 치료를 한 두 환자 모두 기능이 안정된 이식으로 건강상태가 좋았다.