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系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎. 上海第二医科大学附属瑞金医院 肾内科 潘晓霞. 一、概 述. 系统性红斑狼疮 （ systemic lupus erythe-matosus, SLE ) 是一种常见自身免疫性疾病，其发生率： 国外 约 50 / 10 万人 我国 70 / 10 万人 黑人及亚裔人群发病率高于欧美人. 特 点 累及 多系统、多脏器 皮肤、肾脏、血液、神经系统等 具有 多种自身抗体 多见于 青年女性 ，男女之比约为 1:9

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系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎

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  1. 系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎 上海第二医科大学附属瑞金医院 肾内科 潘晓霞 1

  2. 一、概 述 • 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythe-matosus, SLE ) 是一种常见自身免疫性疾病，其发生率： • 国外 约50 / 10万人 • 我国 70 / 10万人 • 黑人及亚裔人群发病率高于欧美人 2

  3. 特 点 • 累及多系统、多脏器 皮肤、肾脏、血液、神经系统等 • 具有多种自身抗体 • 多见于青年女性，男女之比约为1:9 • 发病年龄高峰13~40 岁，>60岁约5% 3

  4. 二、病因和发病机制 4

  5. 目前仍未真正明了，多因素参与 • 免疫机制缺陷 • 自身抗体、免疫复合物形成和沉积、免疫调节障碍等 • 遗传因素 • 雌激素 • 环境因素 • 病毒感染、药物、阳光和紫外线 5

  6. 自身抗体：多种多样 • 抗核抗体： • 抗ss-DNA、ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖核蛋白（RNP）抗体、抗SS-A、SS-B抗体等 • 抗细胞浆抗体： • 抗细胞骨架抗体 • 抗细胞膜抗体： • 抗血小板抗体、抗磷脂抗体等 • 抗球蛋白抗体： • 类风湿因子、IgM冷球蛋白等 • 其它：抗甲状腺球蛋白抗体、抗平滑肌抗体等 6

  7. 免疫复合物形成与沉着 -----机制目前尚存争议 • 循环沉积： • 中等分子量的可溶性DNA免疫复合物通过血循环至肾脏而沉积于肾小球 • 原位沉积： • 近年研究，此机制更为重要 • DNA对肾小球基底膜（GBM）有亲和力，能和GBM结合，再吸引抗DNA抗体形成复合物 7

  8. 免疫调节障碍 • 抗独特型网络紊乱 • 淋巴细胞及其因子调节网络紊乱 • 辅助性T细胞缺陷 • 抑制性T细胞缺陷 • 细胞因子产生减少 • B细胞高反应性、自发性多克隆激活 8

  9. 遗传 • 亲属发病明显高于一般人群，近亲发病率5%~12%，同卵双生69% • HLA相关 • 雌激素 • 女性发病率高 • 本病患者雌酮羟基化产物增高，无论男女，睾丸酮水平降低 9

  10. 环境因素 • 药物 • 肯定药物：肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉素、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁等 • 机制：可能与肼、胺、巯基团有关 • 病毒 • 动物实验：一种慢病毒--C病毒及其片断 • 紫外线 • 诱发、加重本病 10

  11. 三、SLE 临床表现 11

  12. SLE临床表现 • >90%为女性，主要累及青年，>40岁者约10~20%，老年、儿童及男性狼疮并不罕见 • 发 热 • 狼疮活动时 • 热型不规则，急起高热或长期低热 • 可为唯一首发症状 • 畏寒、寒战少见，除了伴有感染时 12

  13. 皮 肤 • 皮肤红斑 • 面部蝶形红斑，大多在紫外线照射后出现 • 手指末端和指甲周围皮肤红斑，手掌尤其小鱼际部位斑点状红斑 • 盘状红斑：圆或卵圆形，位于头皮、面、耳、上胸、上肢等部位 13

  14. 皮 肤 • 光敏感 • 雷诺氏现象 • 紫癜，网状红斑，下肢为主，血管炎表现 • 指端和其它部位溃疡、坏疽，血管炎引起 • 弥漫或斑秃状脱发 14

  15. 关节、肌肉 • 多关节痛，关节红肿或畸形少见 X线：关节间隙狭窄和邻近骨质破坏，空腔形成 • 肌肉痛，有时伴近端肌萎缩 • 骨无菌性坏死，常发生于股骨头、肱骨颈、胫骨等部位 • 血管痉挛、血管炎 • 长期应用糖皮质激素 15

  16. 心 脏 • 可单独或同时累及心包、心肌、心内膜、冠状动脉和传导组织 • 心包炎： • 临床：胸痛 • 体检：心包摩擦音 • X线：心影增大 • 心超：心包积液 • 心包液：浆液纤维素性或血性，可找到LE细胞 16

  17. 心肌炎 • 心率增快，舒张期奔马律，心力衰竭，心影增大，严重心率失常 • 心内膜炎 • 心尖区收缩及舒张期杂音 • 冠状动脉病变 • 高血压、长期服用激素、病程长者 • 临床：不典型心绞痛 • 运动试验阳性，EKG：ST-T段压低 • 肺心病 17

  18. 胸膜、肺 • 胸膜炎 • 胸痛、胸膜摩擦音 • 狼疮性肺炎 • 间质性肺炎、支气管肺炎样表现、粟粒-肺炎样病变、肺充血、间质性肺水肿、线状肺不张 • 胸腔积液 • 肺出血 • 临床：咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛 18

  19. 神经系统 • 约10%的患者为首发症状 • 临床：激惹、幻觉、妄想狂、强迫性观念、癫痫、甚至昏迷等 • 脑电图、脑脊液C4测定 • 周围神经病变：眼睑下垂、复视、眼球震颤 • 少数：无菌性脑膜炎 19

  20. 消化系统 • 口腔粘膜溃疡 • 腹水 • 腹膜炎、胰腺炎或肠炎：腹痛、呕吐等 • 肝脏损害 • 脾肿大 • 淋巴结 • 淋巴结肿大，颈部为主，阵发性发作 20

  21. 血液系统 • 常见：正常色素细胞性贫血 • 6%~15%自身免疫性溶血性贫血 • 其它：血小板减少、白细胞降低 • 三系单独或同时降低 • LE细胞 21

  22. 眼 • 复视、畏光、结膜炎、巩膜炎，晶体混浊 • 合并干燥综合征：干燥性角膜炎、结膜炎 • 眼底点状出血、视乳头水肿、渗出 • 月 经 • 常不规则 • 循环中有抗凝物者出血量多 22

  23. 四、LN 临床表现 23

  24. LN肾脏表现可分以下几型： • 轻 型 • 肾病综合征（NS）型 • 慢性肾炎型 • 急性肾衰（ARF）型 • 肾小管损伤型：RTA等 • 抗磷脂抗体（Acl）型 24

  25. 轻型： • 约占20%，无症状，血压正常，仅尿常规检查异常（可间断出现），少量蛋白尿、镜下血尿，肾功能正常 • 肾病综合征（NS）型： • 约占30~50%，伴或不伴血尿、高血压、肾功能受累。24h尿蛋白定量>3.5g，血浆白蛋白<30g/l • 慢性肾炎型： • 约占20~40%，不同程度蛋白尿伴高血压，部分合并肾功能损害 25

  26. 急性肾功能衰竭（ARF）型： • 短时间内出现少尿性急性肾衰，常伴全身性系统性病变活动表现，常由以上三型转变而来。 • 肾小管损害型： • 表现肾小管性酸中毒，以远端型为主，泌氢泌铵功能障碍，可伴肾钙化、结石等。 26

  27. 抗磷脂抗体型： 抗磷脂抗体阳性，大、小动静脉血栓及栓塞，血小板减少及流产倾向。 肾脏血管表现： • 较大血管血栓栓塞性病变 • 肾小球毛细血管血栓性微血管病，引起急性肾衰，易见于产后，死亡率高，可与溶血性尿毒症综合征相伴存在 27

  28. 五、肾脏病理 28

  29. 肾脏病理 • LN的肾脏病变 ---- 呈多样化和多变化 表现为: • 病变病人与病人不同 • 同一病人的肾小球与肾小球之间不同 • 同一肾小球的不同节段之间的病变不同 29

  30. WHO分型 I 型 正常 II 型 系膜增生型GN（10~20%） III 型 局灶节段增生性GN（20~30%） IV 型 弥漫增生性GN（40~50%） V 型 膜型GN（10~20%） VI 型 硬化性GN 30

  31. IF： IgG、IgM、IgA和/或C1q、C3、C4 “满堂灌”，呈颗粒状或半线状 • EM： 电子致密物（系膜区，内皮下，上皮下）颗粒状沉积，少数呈指纹结构 31

  32. 病理活动指标：（III或IV） • 肾小球节段性坏死 • 肾小球细胞明显增生 • 膜内沉淀物 • 透明血栓，核碎片 32

  33. 基底膜铁丝圈样（白金耳样）改变 • 苏木素小体 • 大量细胞新月体（毛细血管外增生） • 肾小血管病变 • 肾间质广泛水肿及单核细胞浸润 33

  34. 七、诊 断 34

  35. 凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现，伴多系统病变，特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉增快、贫血、血小板减少及γ球蛋白增高者，均应怀疑本病，应常规检查有关免疫血清学指标。凡青年、中年女性患者有肾脏疾病的表现，伴多系统病变，特别是发烧、关节炎、皮疹、血沉增快、贫血、血小板减少及γ球蛋白增高者，均应怀疑本病，应常规检查有关免疫血清学指标。 • 诊断参照美国风湿病学会分类标准（1982年）， 11项标准符合4项或以上即可 35

  36. 表 1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准 标 准 定 义 颧部红斑 遍及全部的扁平或高出皮肤固定性红斑 盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞 光敏感 日光照射后引起的皮肤过敏 口腔溃疡 口腔或鼻部无痛性溃疡 关节炎 非侵蚀性关节炎，累及 2个关节 浆膜炎 胸膜炎、心包炎 肾脏病变 蛋白尿、细胞管型 神经系异常 抽搐、精神病 血液学异常 溶血性贫血，三系降低 免疫学异常 LE细胞阳性、抗dsDNA、抗Sm抗体阳性、 梅毒血清试验假阳性 抗核抗体 阳性 36

  37. 部分患者以肾脏受累为首发表现，起病类似原发性肾病综合征或肾小球肾炎，若干月或若干年逐渐出现全身系统受累，密切随访，肾穿有助于诊断。部分患者以肾脏受累为首发表现，起病类似原发性肾病综合征或肾小球肾炎，若干月或若干年逐渐出现全身系统受累，密切随访，肾穿有助于诊断。 37

  38. 八、治 疗 38

  39. （一）免疫炎症抑制治疗 1、 肾上腺皮质激素（激素） 作用G０期淋巴细胞，抑制免疫，对炎症细胞、炎症介质具强抑制作用。 应用原则： 首剂要足，减量要慢，维持时间长 39

  40. 强的松口服： • 初始量：1mg/kg/d， 症状、指标控制后渐减至0.5mg/kg/d; • 维持量：5 ~ 15mg/d； • 急性期、活动期：分次给药； • 病情稳定：晨顿服。 40

  41. 甲强龙冲击： 500~1000mg/次×3天 或 1000mg qod×3次 • 冲击前：寻找感染灶，胸片，尿、痰培养， 口腔涂片找霉菌。 • 冲击滴注时间>30分钟（防猝死）。 • 静脉H2受体阻滞剂、抗菌素保护。 41

  42. 激素副作用 (1) 脂代谢异常： 向心性肥胖、满月脸、水牛背等 (2) 蛋白质代谢异常： 促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成 皮肤变薄、毛细血管脆性增加、紫纹、儿童生长发育受抑制 42

  43. (3) 糖代谢异常： 血糖升高，类固醇性糖尿病 (4) 消化系统：应激性溃疡 (5) 电解质紊乱： 潴钠、排钾，水肿、高血压等 (6) 对感染抵抗力减弱 43

  44. (7) 造血系统： 多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多 (8) 性功能障碍： 月经减少、不规则或停经、多毛、痤疮 (9) 神经、精神障碍 (10) 眼：白内障 (11) 运动系统： 肌肉萎缩、骨质疏松、股骨头无菌性坏死 44

  45. 激素应用注意事项：  低盐、低糖、低脂饮食；  合并使用H2受体阻滞剂；  控制高血压和/或高血糖；  尽早使用活性VitD衍化物，补钙； TB史合并预防性抗痨；  定期痰、尿细菌和霉菌培养；  肝功能损害，强的松  强的松龙 45

  46. 2、 免疫抑制剂（ ISA） 与激素合用。 ISA：环磷酰胺（CTX） 环孢素A 硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（MMF） 雷公藤多甙 FK506、脱氧精胍菌素、Leflunomide (LEF) 46

  47. 2.1 CTX 　　整个细胞周期均有作用，主要增生S相，抗体抑制效果好，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用。 • 美国NIH总结（1992年）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能、防止肾功能衰竭。 47

  48. 静脉剂型：国产CTX 进口CTX（安道生Endoxan） 进口异环磷酰胺（和乐生Holaxan） • 剂量：0.5~0.8g/m2体表面积(0.6~1.2/g/次)， q3~4w/次→q4~6w/次→q2~3m/次。 • 累积量： 10~12g 48

  49. CTX副作用  胃肠道反应：恶心、呕吐等  脱发  出血性膀胱炎  诱发感染  肝脏损害  骨髓抑制：白细胞降低  性腺抑制：月经不规则、闭经等  远期肿瘤：皮肤癌、膀胱癌等 49

  50. 2.2 硫唑嘌呤： 1 ~ 2 mg/kg/d，po • 肝毒性、骨髓抑制 2.3 雷公藤多甙： 10 ~ 20 mg/次，2 ~ 3次/d，po • 胃肠道反应、白细胞降低、肝功能损害、 性腺抑制 50

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