ד״ר אייל קליין פנימית הר הצופים

1. ד״ר אייל קליין • פנימית הר הצופים Fever of Unknown Origin

2. FUO: Etiology

3. הגדרת FUO • ב-1961 Petersdorf ו-Beeson הציעו את הגדרה הבאה: • חום מעל 38.3 • משך החום 3 שבועות לפחות • כישלון בהגעה לאבחנת מקור החום למרות 7 ימים של בירור באשפוז. • בשנות ה-90 הציעו Durack ו-Street לחלק את FUO ל-4 תת סוגים: קלאסי, נוזוקומיאלי, בחולים נויטרופניים ובחולי HIV/AIDS.

4. Classic FUO • תת הסוג הדומה ביותר להגדרה הקודמת של FUO. • חום מעל 38.3 במדידות חוזרות כאשר בוצע בירור במשך 3 ימי אשפוז או במשך 3 ביקורים באשפוז יום או בירור אינטנסיבי ואינטיליגנטי במשך שבוע בקהילה.

5. Nosocomial FUO • חום מעל 38.3 שהופיע במשך 3 ימים בחולה מאושפז שמקבל טיפול אקוטי, ושמחלה זיהומית לא הופיעה באופן ברור, ולא היתה בתקופת הדגירה בעת אשפוזו. • האבחנה נעשית לאחר 3 ימים של בירור ולפחות יומיים שבהם יש תרביות בעבודה ללא צמיחה.

6. Neutropenic FUO • חום מעל 38.3 במספר מדידות בחולה שבו ספירת הנויטרופילים האבסולוטית היא מתחת ל-500 או שצפוי שהספירה תרד לערכים אלו תוך יום יומיים. • האבחנה נעשית לאחר 3 ימי בירור בהם לא נמצא גורם ברור לחום, ולפחות יומיים שבהם יש תרביות בעבודה ללא צמיחה.

7. HIV associated FUO • חום מעל 38.3 במדידות חוזרות במשך למעלה מ-4 שבועות בחולים שאינם מאושפזים או למעלה מ-3 ימים בחולים מאושפזים שהינם נשאים של HIV. • האבחנה נעשית לאחר 3 ימי בירור בהם לא נמצא גורם ברור לחום, ולפחות יומיים שבהם יש תרביות בעבודה ללא צמיחה.

8. שכיחות FUO לפי אתיולוגיות לאורך השנים:

9. סיבות לשינוי בשכיחות האתיולוגיות: • שימוש נרחב באנטיביוטיקה רחבת טווח. • התפתחות טכנולוגיות אבחנתיות מתקדמות (CT, MRI, US, מיפוי, PET) מאפשרות לזהות זיהומים ממוקמים וחבויים וממאירויות שונות. • התפתחות בדיקות מעבדה סרולוגיות/אימונולוגיות בעלי רגישות וסגוליות גבוהים היכולות לאבחן מחלות דלקתיות אוטואימוניות שונות.

10. אתיולוגיה זיהומית: • מחלות זיהומיות הן גורם נפוץ ל-FUO (והיו הגורם העיקרי בעבודות קודמות). • TB חוץ ריאתי, מונונוקלאוזיס (עקב EBV ו- CMV) ו-HIV, הן הסיבות המובילות. • אבצסים תוך בטניים: רנליים, רטרופריטונאליים ופראספינליים. • אוסטאומיאליטיס במיוחד במידה וישנם גופים זרים. • SBE ללא צמיחה (נדיר) או עם חיידקים הצומחים לאט כגון HACEK, ברטונלה, ליגיונלה, קוקסיאלה, כלמידופילה ועקב פטריות. • פרוסטטיטיס, אבצסים דנטלים, סינוסיטיס וכולנגיטיס.

11. אתיולוגיה זיהומית: • הפיטריה העיקרית הגורמת ל-FUO הינה היסטופלסמוזיס המערבת את ה-RES במיוחד מחוץ לאזורים האנדמיים. • העליה בתיירות עשויה להביא לעליה בשכיחות זיהומים "אקזוטיים" כמו chikungunya fever ו-scrub typhus. • במידה וישנם גם כאבי ראש יש לדגום CSF לקריפטוקוקוס. • מלריה (באנשים ששהו באזורים אנדמיים) יכולה להתבטא כ-FUO לא מסונכרן. ניתן להידבק גם מעירויי דם. • Babesiosis - מחלה זואונוטית המועברת ע"י שני מיני פרעושים- מתפשטת מבחינת האזורים האנדמיים וכן בחולים הקשישים ומדוכאי החיסון.

12. אתיולוגיה זיהומית • ככל שמשך הזמן הו יש חום עולה, הסבירות שהגורם לו הוא זיהומי יורדת.

13. אתיולוגיה נאופלסטית • ברוב הסדרות במקום השני מבחינת שכיחות לאחר מחלות זיהומיות. • גידולים שפירים - אנגיומיוליפומה, מיקסומה ופאוכרומוציטומה. • גידולים ממאירים - קולון, לבלב, כיס מרה, הפטומה, HL, NHL, לוקמיה, RCC וסרקומה. • שכיחות אתיולוגיה זו יורדת בסדרות עדכניות ככל הנראה עקב שיפור באמצעי הדמיה. כך שאבחנה דפניטיבית מושגת לפני סוף הזמן המוקצב לצורך אבחנת FUO.

14. אתיולוגיה דלקתית לא זיהומית • המחלה השכיחה ביותר בקבוצה זו Giant-cell arteritis. • 15-20% ממקרי ה-FUO באנשים מעל גיל 50 נגרמים בגינה. • אתיולוגיות נוספות בקבוצה זו: PMR, SLE, מחלות גרנולומטוטיות כגון סרקואידוזיס ו-Granulomatous hepatitis.

15. אתיולוגיה מטבולית או מולדת • אדיסון, טירוטוקסיקוזיס. • נויטרופניה ציקלית, FMF, פברי.

16. אתיולוגיות נוספות • Drug fever- כמעט כל התרופות תוארו כיכולות לגרום לחום. העיקריות הן אנטיביוטיקות (מקבוצת β לקטם), תרופות קרדיאליות (קווינידין), אנטינאופלסטיות וכאלו המשפיעות על מע"מ (דנטואין). • דיסקציה של האורטה, PE, post MI , גאוט, המטומות, המוגלובינופטיות, אוטם או נקרוזיס רקמתי, subacute thyroiditis. • חום מרכזי- לאחר CVA, גידולים מוחיים ואנצפליטיס. • Factitious- בעיקר בנשים צעירות העובדות במערכת הבריאות.

17. אתיולוגיות נוספות • בסדרות עדכניות ב-25-50% מהחולים עם FUO לא נמצא גורם לחום.

18. הגישה לחולה • יש למעלה מ-200 מחלות היכולות לגרום ל-FUO. • יש להתאים את המיקום הגאוגרפי והאנדמיות באותו מקום לרשימת האבחנות האפשריות (יפן-HTLV1, ישראל-FMF וכו'). • יש להתקדם מהבדיקות הפחות פולשניות והפחות מזיקות ליותר פולשניות ומסוכנות, מהבדיקות הזולות לבדיקות היקרות ומהבדיקות בעלות הסגוליות והרגישות הגבוהים לאלו הפחות סנסטיביות וספציפיות. • יש לכוון את הבירור לפי ממצאים שנתגלו בבדיקות הבסיסיות.

19. אנמנזה • אנמנזה מדוקדקת הינה מפתח עיקרי לשלב הראשון בבירור. • היסטוריה גאוגרפית מדוקדקת, היסטוריית חיסונים, חשיפה לבע"ח, חשיפה לחולים, מחלות כרוניות, מחלות משפחתיות, היסטוריה תעסוקתית, הרגלי יחסי מין, חשיפה לכימיקלים/תרופות/גלולות/חומרים "טבעיים", הרגלי נופש (כניסה למערות), תזונה (פיסטור?) וכמובן סימפטומים מלווים.

20. בדיקה גופנית • בדיקה פיזיקלית מלאה. • יש לבדוק סימנים מנינגיאליים. • צבע העור, פריחות ועקיצות. • אוושות וקולות נוספים. • מישוש הבטן. • בדיקת בלוטות לימפה ומישוש טחול וכבד. • בדיקת מפרקים. • בדיקת עיניים.

21. מעבדה בסיסית • ס"ד עם דיפרנציאל. • SMAC כולל אלקטרוליטים, תפקודי כבד וכליות, אנזימי שריר. • מדדי דלקת- CRP, ESR. • המטיניקה. • סרולוגיה- VDRL, HIV, EBV, CMV, ANA, RF, PEP/IEP, הפטיטיסים. • תרביות דם 3-6 סטים (כולל אנאירובים ולשחפת)- יש צורך שידגרו לפחות שבועיים. • תרביות כיח, שתן, צואה וכל נוזל רלוונטי אחר.

22. מעבדה "מתקדמת" • PPD ותבחיני IFN γ. • סרולוגיות לחיידקים אטיפיים. • טיפה עבה לאבחנת מלריה, טיפה דקה לאבחנת סוג המלריה ולאבחנת בביוזיס, טריפנוזומה, לישמניה, ריקציה ובורליה. • PCR, סרולוגיות לוירוסים לא שכיחים ול-TB. • P-ANCA, C-ANCA , קריוגלובולינים, רמת ACE (סרקואיד), רמות משלים ו-DS-DNA. • סמני סרטן. • ציטולוגיה מנוזלי גוף. • בדיקות גנטיות- FMF וכו‘ • TSH, מבחן סינקטן.

23. בדיקות הדמיה • CXR. • US בטן/US גניקולוגי. • אקו לב- TEE, TTE. • CT חזה, בטן ואגן עם ח.נ. בהזרקה ובשתיה. • MRI- להדמיות של איזורי ספינליים ופראספינליים. • ארטריוגפיה. • CT-PET • מיפויים עם טכנציום 99 (לעצמות), גליום 67 או לויקוציטים עם אינדיום 111 (לזיהוי אבצסים).

24. בדיקות פולשניות • LP ל-CSF, נוזל פלאורלי, נוזל פריטונאלי, נוזל פריקרדיאלי, נוזל סינובאלי. • קולונוסקופיה. • ברונכוסקופיה. • ביופסית כבד, עצם, עור או מח עצם. • ביופסיה טמפורלית. • ביופסית בלוטת לימפה (מוגדלת שאיננה אינגווינלית). • את כל הביופסיות יש לתרבת לחיידקים, פטריות ומיקובקטריה. • בעבר לפרוטומיה חוקרת כיום לפרוסקופיה חוקרת.

25. סיכום הגישה לחולה

26. פרוגנוזה • כמובן שהמחלה שמתגלה במהלך הבירור היא הקובעת את הפרוגנוזה. • אחוז ניכר מהחולים לא מגיע לכדי אבחנה. • דווקא לחולים אלו יש פרוגנוזה טובה. • באופן גורף אין לנסות טיפול אמפירי אם לא מגיעים לאבחנה, אך ניתן לעיתים לנסות טיפולים שונים גם ללא אבחנה דפניטיבית (אנטיביוטיקה- בעיקר דוקסילין, טיפול ל-TB בעיקר איזוניאזיד וריפמפין, NSAID, סטרואידים או קולכיצין).

27. Nosocomial FUO • האזור שעבר פרוצדורה/ניתוח הוא החשוד העיקרי. • למעלה מ-50% מהמקרים הינם זיהומיים. • יש להיות יותר אגרסיביים בבירור ויותר ליברליים בטיפול מאשר בחולי FUO רגילים. • ליינים, גופים זרים וקטטרים שונים הינם חשודים במקום ראשון. • יש לחשוב על בירור של זיהומים נסתרים (סינוסיטיס בחולים עם טובוס/זונדה, פרוסטטיטיס בחולים עם קטטר שתן).

28. Nosocomial FUO • CDT יכול להסתמן כחום ולויקוציטוזיס עוד לפני הופעת השלשול. • בכ-25% הסיבה איננה זיהומית. • אטלקטזיס, PE, DVT, drug fever, תגובה למוצרי דם, תסמונת גמילה, אדיסון, טירואידיטיס, פנקראטיטיס, acalculous cholecystitis, גאוט ופסאודוגאוט הין חלק מהאתיולוגיות הלא זיהומיות האפשריות. • בכ-20% מהחולים לא מגיעים לאבחנה.

29. Nosocomial FUO • עקרונות הטיפול כוללים: • החלפת כל הליינים. • תרביות מקיפות כולל מקצה קטטרים. • הפסקת תרופות לא הכרחיות לתקופה קצובה והחזרתם בדירוג. • טיפול אמפירי רחב טווח לכיסוי חיידקים גרם שלילים ולעיתים גם לכיסוי של MRSA.

30. Neutropenic FUO • חולים אלו חשופים לזיהומים חיידקיים ופטרייתיים מקומיים או מפושטים, זיהומים של קטטרים (לרבים מהם יש ליינים מרכזיים-CVP, פורטאקאט, פיק-ליין, היקמן וכו') וזיהומים פריאנליים. • בלמעלה מ-50% מהחולים הנויטרופנים החום נגרם עקב זיהום, וב-20% מהם יש בקטרמיה. • בנוסף לזיהומים חיידקיים, נפוצים גם זיהומים פטרייתיים בקנדידה ואספרגילוס, כמו גם וירוסים כדוגמת HSV או CMV. • בחולים אלו מקובל לקבל תרביות ומיד לאחר מכן להתחיל טיפול אמפירי רחב טווח במספר תרופות אנטיביוטיות והוספת טיפול אנטי פטרייתי ואנטי ויראלי באופן ליברלי יחסית.

31. HIV associated FUO • זיהום ב-HIV בעצמו יכול לגרום ל-FUO. • בכ-80% מהחולים הללו הסיבה לחום הינה זיהומית. • זיהומים אפשריים: מיקובקטריה, טוקסופלסמה, TB, CMV, PCP, היסטופלסמוזיס, קריפטוקוזיס וסלמונלוזיס. • אתיולוגיות לא זיהומיות שכיחות כוללות לימפומות ו-drug fever.