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晚期 NSCLC 的内科治疗新动向

晚期 NSCLC 的内科治疗新动向. 汪安兰 湖南省肿瘤医院. 流行病学 NSCLC 的一线治疗 NSCLC 的二线治疗 NSCLC 的维持治疗. 肺癌的流行病学. 每年全世界新诊断病例高达 1 ， 200 ， 000 例 到 2025 年，亚洲 NSCLC 将占 80% 在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因 近 30 年我国肺癌发病率呈上升趋势，大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的 38% ，女性占 16% 均居首位。 80% 以上肺癌为 NSCLC 可手术切除的约 15%. 晚期ＮＳＣＬＣ一线治疗.

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晚期 NSCLC 的内科治疗新动向

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Presentation Transcript

  1. 晚期NSCLC的内科治疗新动向 汪安兰 湖南省肿瘤医院

  2. 流行病学 • NSCLC的一线治疗 • NSCLC的二线治疗 • NSCLC的维持治疗

  3. 肺癌的流行病学 • 每年全世界新诊断病例高达1，200，000例 • 到2025年，亚洲NSCLC将占80% • 在世界范围内，肺癌是男性和女性首位的癌症死因 • 近30年我国肺癌发病率呈上升趋势，大城市中男性肺癌死亡率占所有恶性肿瘤的38%，女性占16%均居首位。 • 80%以上肺癌为NSCLC • 可手术切除的约15%

  4. 晚期ＮＳＣＬＣ一线治疗

  5. 晚期NSCLC治疗的发展史：FDA批准日期 一线 二线 三线 未批准 多西他赛2002 吉非替尼2003 厄洛替尼培美曲塞2004 多西他赛1999 紫杉醇吉西他滨1998 贝伐珠单抗2006 长春瑞滨1994 12+ nab-p 2010 卡铂*1989 顺铂*1978 ~ 8 - 10 ~ 6 中位OS (月) ~ 2 - 4 1970 1980 1990 2000 最佳支持治疗 铂类单药 双药 贝伐珠单抗＋化疗 *并非特指NSCLC的适应症

  6. 晚期NSCLC治疗的新模式 Avastin成为一线治疗新标准 局部晚期/复发或转移性NSCLC EGFR突变阳性 EGFR突变阴性 或未知 非鳞癌 鳞癌 含铂双药 ±西妥昔单抗? 适合使用 贝伐珠单抗 不适合使用 贝伐珠单抗 厄洛替尼 或吉非替尼 含铂双药 ±贝伐珠单抗 含铂双药 ±西妥昔单抗? 一线 双药化疗结束 贝伐珠单抗 厄洛替尼 培美曲塞 西妥昔单抗？ 厄洛替尼 培美曲塞 西妥昔单抗？ 厄洛替尼 维持 进展 二线 Gandara: clinical Lung CA 2009

  7. nab-P/C与P/C比较Ⅲ期试验设计 • 白蛋白结合型紫杉醇： • 100mg/m2，第1、8、15天 • 卡铂：AUC 6，第1天 • 无预处理 • N=525 初次化疗 PS 0-1 Ⅲb/ Ⅳ期 NSCLC N=1,050 1：1 • 溶剂型紫杉醇： • 200mg/m2，第1天 • 卡铂：AUC 6，第1天 • 地塞米松+抗组胺药预处理 • N=525 • 分层因素： • 分期(Ⅲb或 Ⅳ期) • 年龄(＜70或＞70) • 性别 • 组织学(鳞状细胞\非鳞状细胞) • 区域 每三周重复

  8. 研究终点 • 主要终点： • 独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率 • 完全缓解+部分缓解(CR,PR) • 次要终点： • 无进展生存和总生存 • 疾病控制率：CR+PR+疾病稳定(SD)≥16周 • 安全性(NCI CTCAE V3)

  9. 患者入选条件 • 主要入选标准： • 组织学/细胞学证实的Ⅲb/ Ⅳ期NSCLC成年患者 • ECOG功能状态评分0或1 • 应用RECIST评价方法，具有可测量的病灶 • 血液、肝脏、肾脏功能适当 • 先前未接受针对转移性疾病的治疗(允许距该研究大于1年的辅助治疗) • 主要排除标准： • 活动的脑转移病变(允许收入转移灶经治疗控制的患者) • 基线外周神经性病变≥2级

  10. 患者入组情况 俄罗斯 45%(29个中心) 加拿大 4%(6个中心) 乌克兰 24%(16个中心) 美国 12%(25个中心) 日本 14%(21个中心) 计划入组：2007年12月14日-2009年8月1日 实际入组： 2007年12月14日-2009年7月14日 计划随访：18个月 入选患者：1052例 有效性评估：1052例 毒性评估：1038例 澳大利亚 1%(5个中心)

  11. 基线特征(1) *此项1例患者数据丢失

  12. 基线特征(2)

  13. 主要终点ORR RR = 1.31 (1.082-1.593) P = 0.005 RR = 1.26 (1.060-1.496) P = 0.008 Nab-P/C(n=521) 37% P/C(n=531) 33% 30% 缓解比例 25% 独立放射学评价 研究者评估

  14. 主要终点ORR--组织学分层 鳞癌 非鳞癌 P=0.808 P = 0.069 P = 0.060 P＜0.001 Nab-P/C P/C 41% 37% 37% 缓解比例 26% 30% 29% 25% 24% 独立放射学评价 研究者评估 独立放射学评价 研究者评估 n=228 n=221 n=292 n=310

  15. 结论 在此Ⅲ期随机临床试验中，白蛋白结合型紫杉醇的客观缓解率显著高于溶剂型紫杉醇 (33%vs.25%,P<0.001) 白蛋白结合型紫杉醇和溶剂型紫杉醇在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为41%和24% (P<0.001) 白蛋白结合型紫杉醇耐受性好；与溶剂型紫杉醇相比，较少发生感觉神经病变、肌痛和中性粒细胞减少 与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇治疗贫血和血小板减少发生较多 2010年底将进行无进展生存分析

  16. 晚期ＮＳＣＬＣ的二线治疗

  17. 二线治疗疗效考量 Treatment OS 1YS 症状改善 TTP延长 DCR 评价二线治疗标准： 生存期长，毒性低，生活质量好

  18. 已经公布研究结果的全球二线III期临床研究

  19. TAX 317研究：疗效 多西他赛75mg/m2因此成为NSCLC二线治疗的标准 J Clin Oncol 2000

  20. TAX 317研究：血液毒性 J Clin Oncol 2000

  21. 培美曲噻用于NSCLC二线化疗：疗效 （JMEI） J Clin Oncol 2004

  22. 培美曲噻用于NSCLC二线化疗：血液毒性 （JMEI） J Clin Oncol 2004

  23. 给药简便性 3/4度贫血 总生存期 (月) 3/4度血小板减少 1年生存率 疾病进展时间 (月) 长期的生存 客观缓解率 疾病稳定率 生活质量改善率 各种药物相近 5.7-8.3 30%-37% 2.1-2.9 6.7%-9.1% 4.2% (P); 4.3% (D) 42.7%-55.2% ??? 1.9% (P); 0.4% (D) 复杂 晚期NSCLC二线化疗的小结 FIGURES & FACTS

  24. 厄罗替尼BR21 （与安慰剂对照） 厄罗替尼6.7M ,安慰剂4.7M Shepherd et al, 2005

  25. 厄罗替尼BR21 Shepherd et al, 2005

  26. Pemetrexed Vs. Erlotinib L. Vamvakas et al, 2010

  27. Pemetrexed Vs. Erlotinib L. Vamvakas et al, 2010

  28. ISEL研究设计 • 入组 • 组织学/细胞学确诊非小细胞肺癌 • 既往接受过1-2个化疗方案局部晚期或转移性非小细胞肺癌 • 大多数患者不能耐受化疗或最后一次化疗后<90天肿瘤复发或进展 • 主要终点 • 总体生存 • 腺癌组生存 • 次要终点 • 至治疗失败时间 • 客观缓解率 • 生活质量 • 药物安全性 吉非替尼 250 mg/天 ＋最佳支持治疗 随 机 分 组 2:1 安慰剂 +最佳支持治疗 • ISEL: 随机、双盲、平行、III期、多中心临床研究（28个国家，210个中心） • ISEL: 入组数=1692，亚洲入组数=342，ISEL亚组分析预先设定 • MST: 5.6 vs. 5.1 月, p= 0.11；腺癌患者的MST: 6.3 vs. 5.4 月, p= 0.07 Thatcher et al 2005

  29. ISEL预先设定亚裔亚组超过300例且基线均衡 Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855. * 包括了BAC

  30. N=342 HR=0.66 95%CI: 0.48-0.91 p=0.010 1.0 0.8 9.5 生存概率(%) 0.6 41% 5.5 0.4 易瑞沙 安慰剂 23% 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 生存时间 (月) 易瑞沙显著延长亚裔患者生存期 研究结论：易瑞沙能显著改善亚裔既往接受过 治疗的难治性晚期NSCLC的总生存期 Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855.

  31. 二线EGFR-TKI 对照化疗的亚裔证据

  32. 易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析 Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC: Meta-Analysis from four clinical trials Shepherd FA, et al. 2009 ASCO Abstract 8011. TAX317及BR21 的主要研究者

  33. 1.0 易瑞沙 多西他赛 易瑞沙 0.8 多西他赛 N = 963 HR (95% CI)=1.04 (0.88-1.22) p=0.6506 N=2224 HR (95% CI)=1.03 （0.93-1.13） 0.6 生存概率 生存概率 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 自随机时间 (月) 自随机时间 (月) 荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似 亚裔亚组 全组人群 P=0.5773

  34. N = 839 HR (95% CI) 0.81 (0.69-0.94); p=0.0059 1.0 吉非替尼 0.8 多西他赛 无进展概率 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 自随机时间 (月) 易瑞沙无进展生存期显著优于多西他赛(亚裔患者) • 无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR <1提示吉非替尼的进展风险更低 Shepherd FA, et al. 2009 wclc.

  35. 患者例数 研究 OR (95% CI) INTEREST 292 EFR 2.67 (1.29-5.53) V-15-32 387 EFR 2.14 (1.21-3.78) ISTANA 161 ITT 4.74 (1.81-12.41) 2.64 (1.77-3.93)p<0.0001 荟萃分析 839 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 OR (吉非替尼 vs. 多西他赛)与95% CI 多西他赛更有利 吉非替尼更有利 易瑞沙治疗缓解的概率显著优于多西他赛(亚裔患者) Shepherd FA, et al. 2009 wclc.

  36. 亚裔患者亚组分析：男/女患者 吉非替尼比多西他赛 内部资料

  37. 亚裔患者亚组分析：吸烟与非吸烟患者 吉非替尼比多西他赛 内部资料

  38. 亚裔患者亚组分析：不同病理类型 吉非替尼比多西他赛 内部资料

  39. P=0.63 P=0.023 P=0.93 P<0.0001 FACT-L改善(%) 生活质量评估 生活质量：FACT-L总评分改善 Cufer T, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:401-409. Maruyama R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252. Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818. Lee DH, et al. presented at ASCO2008.

  40. 发生率(%) 血液系统不良反应 3/4度血液系统不良反应：中性粒细胞减少 Cufer T, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17:401-409. Maruyama R, et al. J Clin Oncol 2008; 26:4244-4252. Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818. ISTANA研究中未提及

  41. 荟萃分析亚裔亚组分析结果显示 • 两者总生存期相似 • 无进展生存期：HR=0.81，易瑞沙比多西他赛降低19%的进展风险，P=0.0059 • 客观缓解率：易瑞沙缓解的概率显著高于多西他赛达2.64倍，P<0.0001 • 易瑞沙安全性更好，生活质量更高

  42. TKI与标准化疗直接对照研究证据

  43. 中位PFS (95% CI) 易瑞沙 4.9月 1.5-8.3 厄洛替尼 3.1月 0.0-6.4 P=0.083 无进展概率 (月) 易瑞沙与厄洛替尼头对头研究无进展生存结果 中位随访持续时间：11.5月 (范围：6.7-20.8月) Uhm JE, et al. 2009 WCLC.

  44. 所有皮疹发生率 (%) (1-2-3度) 易瑞沙与厄洛替尼头对头研究皮疹与发生率的比较 乏力，所有级别 (1-2度) P=0.027 P=0.003 Uhm JE, et al. 2009 WCLC.

  45. 月治疗费用：易瑞沙 Vs. 厄罗替尼 20% 月治疗费用(元) 按照国家批准的法定说明书的推荐剂量下 根据国家规定的2008年全国参考零售价而比较

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